Respuesta corta : porque las prolinas son increíbles. Además, las regiones ricas en prolina son (a) abundantes, (b) muy conservadas y (c) participan en las interacciones proteína-proteína que conducen muchas rutas de señalización intracelular.
Respuesta menos corta:
- Proline (Pro / P) vinculante / ricos dominios / motivos se producen tanto en procariotas y eucariotas.
- Los motivos ricos en prolina son reconocidos por una serie de dominios de proteínas clave que participan en las vías de señalización: dominio SH3, dominio de unión a fosfotirosina, dominio WW y otros.
Figura 1: Abundancia de dominios de reconocimiento de prolina [2]
- Las regiones ricas en prolina y poliprolina incluyen colágenos y muchas proteínas transmembrana, entre otros.
Figura 2: Abundancia de regiones ricas en prolina [3]
- Existen numerosos artículos que describen la presencia de estos dominios y motivos, y su papel biológico en el ensamblaje y la señalización. [1-5]
Lo anterior debería * técnicamente * responder la pregunta. Sin embargo, como estudiante de biofísica, estoy interesado en comprender la naturaleza de las interacciones o lo que impulsa a las biomoléculas a interactuar o comportarse de la manera en que lo hacen. Por lo tanto, aquí hay algunas preguntas interesantes que nos ayudarán a comprender mejor el papel de las prolinas:
- ¿Por qué los dominios ricos en prolina participan en las interacciones proteína-proteína?
- ¿Qué tiene de especial la interacción con las prolinas?
- ¿Por qué son abundantes? ¿Puede la energética explicar la abundancia de estas interacciones?
- ¿Las interacciones que implican prolinas son más o menos estables y por qué?
¿Qué tiene de especial la prolina (el residuo)?
- Pro es altamente anómalo, la cadena lateral (sc) se cicla en la amida de la cadena principal dando como resultado una columna vertebral desnuda sin amida de hidrógeno, alias, no hay posibilidad de un enlace de hidrógeno. Esta misma propiedad da lugar a una serie de características únicas ***.
Figura 3: estructura (superior) de la estructura de prolina (abajo) de un residuo de aminoácido natural típico [2]
- El anillo de cinco miembros agrega restricciones conformacionales adicionales sobre (a) enlace peptídico y (b) residuos que preceden a las moléculas de prolina.
- Pueden inducir y romper las estructuras secundarias de proteínas, que en sí mismo es bastante bueno. [6]
- Las proteínas son ligeramente hidrófobas (sc) y, por lo tanto, tienden a ocupar posiciones interiores en una proteína.
- Las secuencias de Proline, o motivos, pueden doblarse en hélices derechas o sostenidas, es decir, poliprolina I (PPI) o poliprolina II (PPII) debido a restricciones conformacionales de la cadena principal.
- El PPII es más común y se ha identificado en muchas proteínas ricas en prolina [7-8]. Se ha identificado también que muchos ligandos que se unen a dominios de unión a prolina tienen una estructura PPII [9].
¿Cómo ayuda PPII en las interacciones de unión / proteína-proteína?
- PPII son estructuras extendidas con 3 residuos por turno.
Figura 4: Vista lateral de la hélice PPII [Hélice de poliprolina]
- Un motivo / ligando de prolina popular es -PXXP-, donde X es usualmente un residuo hidrofóbico. Se sabe que este ligando se une a los dominios SH3 y adopta una conformación PPII [2, 9-10]
Figura 5: ligando de unión SH3 [2]
- Esto da como resultado dos prolinas que están en un lado, que forma un parche hidrofóbico continuo .
- Los átomos de la estructura principal con los carbonilos libres pueden formar enlaces H en la otra fase.
- Por lo tanto, PPII presenta (1) una fase hidrofóbica y (2) una fase de enlace de hidrógeno.
- Las regiones PPII generalmente están presentes cerca del extremo N o C, forman estructuras extendidas en algunas proteínas y se denominan “brazos adhesivos” [11].
¿Qué hay de la energética? son estructuras estables PPII?
- Las moléculas protéricas son moléculas rígidas y tienen movilidad restringida incluso antes de cualquier interacción.
- Esto significa que, al unirse, la caída en la entropía es menor frente a una región / ligando más flexible.
- Como el PPII tiene una gran superficie hidrófoba plana, ahora puede unirse de forma preferente a parches hidrófobos en dominios de proteínas.
- Las Prolines también son buenas aceptantes de H-bond debido a la presencia de carbonilos.
- Por lo tanto, se prefieren las prolinas , tanto en forma de entropía como entálpicamente.
Figura 6: Diagrama representativo de energía libre para unir ligandos / motivos ricos en prolina. La curva roja corresponde a la unión con regiones ricas en prolina y negro a otras regiones flexibles. Las proteínas ricas en prolina (PRP) son menos flexibles, tienen menor entropía y, por lo tanto, mayor energía libre. Los PRP también son capaces de formar enlaces H, por lo que, en términos favorables entálpicamente, la energía de unión del PRP es mayor que la de un péptido flexible / normal. [11]
¿Qué hay de la cinética? ¿Tiene lo anterior alguna implicación en las tasas de reacciones? ¿Qué tan eficientes pueden ser las interacciones proteínicas impulsadas por la “hidrofobia”? ¿No es importante la especificidad entre el ligando y la proteína?
- La especificidad entre las proteínas que interactúan es crucial, esta es la razón por la que las regiones ricas en prolina no se pueden unir estrechamente, o no tan estrechamente como las proteínas globulares.
- Sin embargo, esto es algo bueno, ya que la unión más débil se puede modular fácilmente.
- Como están expuestas y son inespecíficas, las tasas de activación y desactivación son altas o rápidas, esto las convierte en candidatas ideales para ensamblar proteínas o para unir proteínas globulares que pueden interactuar o unirse más.
- Dado que la interacción es hidrofóbica, las regiones no necesitan ser complementarias, ciertos residuos pueden mutarse sin cambios en la unión o las interacciones. Esto se suma a la adaptabilidad de estas vías de señalización [12]
Figura 7: (a) interacciones proteína-proteína entre dominios globulares, específicos y lentos. (b) A es un PRP, con “brazos rígidos” rígidos, la unión es rápida y no muy específica. (c) A es una proteína con brazos no rígidos o sin prolinas, lo que conduce a una unión más débil y pérdida de entropía. [11]
En conclusión, las interacciones que involucran regiones ricas en prolina son termodinámicamente y cinéticamente favorables. Es por esta razón que ambos son abundantes y conservados.
Referencias
[1] Regiones ricas en Proline en complejos transcripcionales: Encabezando en muchas direcciones
[2] Página en ucsf.edu
[3] Página en nih.gov
[4] Página en plosone.org
[5] Asignación secuencial de regiones ricas en prolina en proteínas: aplicación a complejos de dominios de unión modulares
[6] Influencia de los residuos de prolina en la conformación proteica
[7] Una región rica en prolina con una secuencia altamente periódica en la proteína β estreptocócica adopta la estructura de poliprolina II y se expone en la superficie bacteriana
[8] La importancia de las conformaciones ampliadas y, en particular, la conformación PII para el reconocimiento molecular de péptidos
[9] Página en fasebj.org
[10] Interacciones específicas fuera del núcleo rico en prolina de dos clases …
[11] Página en nih.gov
[12] Atascamiento hacia adelante y hacia atrás
***Hecho de la diversión:
La mayoría de los enlaces peptídicos adoptan una estructura trans, pero los que tienen prolina pueden poblar las estructuras cis y trans. Y este es un paso limitante de velocidad / barrera cinética en procesos específicos de plegamiento de proteínas [Página en stanford.edu]. También hay estudios que sugieren que la isomerización cis-> trans impulsa el funcionamiento de la bomba de sodio. [Página en sciencedirect.com]
