Esta es una respuesta puramente especulativa, ya que no he podido encontrar ningún estudio que aborde específicamente esta cuestión.
Puede haber varias razones por las que PrP mal plegado no puede degradarse fácilmente por el proteasoma:
- Sin ubiquitinación: como mencioné aquí, la PrP plegada (PrP-C) normalmente se degrada de una manera ubiquitinación-dependiente por el proteasoma 26S. Es posible que estos sitios de ubiquitinación puedan ser inaccesibles para la modificación por ligasas E3 en agregados PrP (PrP-Sc) mal plegados.
- No hay degradación independiente de ubiquitina: se ha demostrado que PrP plegada también experimenta degradación independiente de ubiquitina por el proteosoma 20S, mientras que este no es el caso para PrP mal plegada. Esto puede deberse a que los agregados de PrP mal plegados son demasiado grandes para entrar en el núcleo catalítico del proteasoma.
- Inhibición de la actividad del proteosoma: también se ha demostrado que las fibrilas de PrP alteran la actividad del proteasoma al interferir con el mecanismo de activación de la subunidad 20S y, posteriormente, inhibir la entrada del sustrato. Esta disminución de la actividad del proteosoma también puede contribuir a la mejora de la agregación de PrP.
Fuentes:
- PrP mal plegado y un nuevo mecanismo de inhibición del proteasoma
- Análisis cuantitativo de la degradación de Prion-Protein por constitutive e Immuno-20S Proteasomes indica diferencias correlacionadas con la susceptibilidad a la enfermedad
