Depende de la ubicación de la mutación. Una mutación aleatoria en el interior puede provocar que la proteína se despliegue parcialmente, exponiendo residuos hidrófobos a la superficie que normalmente están enterrados en la forma plegada. Esta es una situación energéticamente desfavorable que se puede aliviar volviendo a enterrar estos residuos mediante la agregación de proteínas. Esto es más probable para mutaciones de aminoácidos pequeños a grandes o mutaciones que enterrarían una carga en el interior de la proteína.
Una mutación aleatoria en la superficie es mucho menos probable que cause agregación. Sin embargo, ciertos residuos críticos en la superficie causarán agregación si se mutan a aminoácidos específicos. Los parches hidrofóbicos a menudo desempeñan funciones funcionales críticas en las proteínas, pero aumentan el riesgo de agregación. Para reducir este riesgo, los parches hidrofóbicos suelen ser de tamaño controlado y estar rodeados de residuos cargados para repeler a otras proteínas. La mutación de los residuos de carga o el aumento del tamaño del parche aumentarán el riesgo de agregación.
