¿De dónde se originan las especies de oxígeno reactivo?
El metabolismo celular es una fuente bien establecida de especies reactivas de oxígeno. Estos procesos celulares de fondo representan los niveles iniciales de daño oxidativo del ADN detectado en tejidos normales. Todas las cadenas de transporte de electrones pueden filtrar electrones a oxígeno durante el funcionamiento normal. Ciertas enzimas también liberan superóxidos (incluida la explosión oxidativa liberada por las células fagocíticas para destruir las células infectadas con virus o bacterias). La formación de especies reactivas de oxígeno se describe a continuación (así como los mecanismos fisiológicos para reducir sus concentraciones: superóxido dismutasa y glutatión peroxidasa / catalasa):
Las especies de oxígeno reactivo también pueden formarse por radiación ionizante o ultravioleta o el metabolismo de ciertas moléculas exógenas.
¿Cómo reaccionan las especies de oxígeno reactivo con las bases de ADN?
La forma más común de daño en el ADN es causada por el radical OH * altamente reactivo que reacciona con el ADN mediante la adición a los dobles enlaces de bases de ADN y la abstracción de un átomo de hidrógeno del grupo metilo de timina y / o los enlaces CH de 2 ‘-desoxirribosa. Hay una variedad de posibles vías y productos finales. A continuación se muestra un diagrama informativo, pero de ninguna manera exhaustivo, de productos base de ADN:
Otra reacción potencial de los radicales base (las bases de ADN que han reaccionado con una especie de oxígeno reactivo) es la adición a un aminoácido aromático de una proteína o con un radical aminoácido. Tal proceso conduce a la unión cruzada de ADN-proteína. La abstracción de un átomo de hidrógeno de la cadena principal de azúcar-fosfato del ADN también puede conducir a modificaciones adicionales de azúcar y roturas de cadena.
¿Las bases mutadas se forman in situ o están mal incorporadas?
Muchas lesiones oxidativas son mutagénicas, independientemente de que se formen in situ o hayan surgido a través de un evento de incorporación errónea. Sin embargo, es más probable que ciertos cambios se formen de una manera contra otra. Por ejemplo, debido a que las reservas de grupos de nucleótidos dATP son ~ 67 veces más oxidables que dA en el ADN dúplex, es probable que la mayor parte de la 2-OH-dA en el ADN provenga de la incorporación errónea en lugar de la oxidación in situ.
¿Cómo puede funcionar la reparación del ADN para empeorar las cosas?
Si no fuera por las defensas celulares como antioxidantes de molécula pequeña, antioxidantes enzimáticos y reparación de ADN (reparación de escisión de base, que implica la eliminación de lesiones individuales por la actividad de una glicosilasa) y reparación por escisión de nucleótidos, un mecanismo de reparación más complejo que implica el reemplazo de un oligonucleótido completo que contiene la base modificada), tales bases modificadas representarían rápidamente la mayoría del ADN de una célula. Sin embargo, hay algunos casos en los que la reparación del ADN es ineficaz o puede empeorar la lesión. Por ejemplo, 8-OH-dG formado in situ da como resultado sustituciones G -> T al intentar la reparación del ADN y el 8 – OH – Gua: Un par a menudo se repara mal a pesar del mecanismo celular establecido para abordar esta alteración. Más en serio, sin embargo, la mutagenicidad del 5-hidroximetiluracilo se potencia por la presencia de una glicosilasa específica que introduce deleciones durante el intento de reparación.
Fuentes:
- Especies reactivas de oxígeno y sus mecanismos citotóxicos
- Daño oxidativo al ADN: mecanismos, mutaciones y enfermedades
- Espectro molecular de mutaciones inducidas por 5-hidroximetil-2′-desoxiuridina en células (CHO) -PL61
- 8-Hydroxyguanine, una forma abundante de daño oxidativo del ADN, causa G – T y A – C sustituciones.
- Biología Molecular de la Célula por Alberts et al.
