¿Cuáles son los principales obstáculos para usar la terapia genética en las personas?

Todavía hay bastantes obstáculos en el camino del uso de la terapia génica para tratar o curar enfermedades. En resumen, los desafíos son tener la enfermedad correcta, el mecanismo de administración correcto y la inmunología correcta.

Primero, la enfermedad correcta. La terapia génica está limitada por los tipos de enfermedades que pueden tratarse con la inserción de un gen , ya sea por un tiempo limitado o para siempre. El primer ejemplo de terapia génica exitosa en humanos es el uso de un vector de adenovirus para insertar el gen de la adenosina desaminasa en pacientes con inmunodeficiencia combinada severa (SCID). Esta fue una buena prueba de concepto precisamente porque la enfermedad es 1) una enfermedad bien caracterizada con mecanismo molecular conocido, 2) en una población de células (células T) que se regenera y crece constantemente , por lo que podría razonablemente usar el nuevo ADN insertado ( células responsables), y 3) el gen faltante es un gen relativamente pequeño (que cabe en el vector viral [llegaré a eso en la segunda parte de la respuesta]) que no tiene mucho en términos de modificación postraduccional, localización compleja, interacción / expresión regulada. Además, algo tan arriesgado como la terapia génica se justifica en este caso ya que la SCID es muy mórbida (requiere que las personas se conviertan en niños burbuja). Las terapias excepcionales requieren enfermedades excepcionales. Hay muy pocas enfermedades de un solo gen que se ajusten a esta estrecha ventana de oportunidad y justifiquen el enorme riesgo y gasto.

En segundo lugar, el mecanismo de entrega real sería el elefante en la habitación. Hay una variedad de métodos (vectores) intentados por los científicos o al menos teóricamente considerados. A grandes rasgos, los científicos han considerado vectores virales y no virales. Los vectores no virales, ya sea en una solución lipídica u otra cosa, tienen los desafíos limitantes de una eficacia extremadamente pobre (por una buena razón, nuestro cuerpo no toma aleatoriamente el ADN del medio ambiente), transitorios (no hay buenas formas no biológicas de incorporar nuevo ADN en nuestro genoma. Si no se incorpora, solo se transcribirá solo en las células en las que ingresó por un tiempo, y no funcionará en las células de la progenie en renovación), y puede ser potencialmente carcinogénico (sin una forma especializada de incorporar El ADN puede alterar fácilmente nuestro ADN natural). Simplemente no comprendemos lo suficiente acerca de la biología y no podemos manipularla con la suficiente facilidad como para utilizar medios químicos puros para la terapia génica.

Y aunque los vectores virales pueden parecer una mejor alternativa (mejor es una barra baja en este escenario), todavía no es genial. Entre los ejemplos de vectores virales utilizados se incluyen adenovirus, lentivirus [que es una buena manera de decir que se trata de retrovirus reenvasado – nadie quiere decir que le estamos dando un virus rediseñado del VIH, ¿verdad?], AAV y muchos otros. Los desafíos incluyen inmunidad (está introduciendo virus reapropiados a los que el cuerpo humano se ha adaptado durante todo el período de evolución), tamaño del producto del gen (los virus son sistemas muy compactos, a menudo con marcos de lectura superpuestos. La adenosina desaminasa es casi del mismo tamaño que el genoma de AAV. La capa viral simplemente no permite la inserción de fragmentos de ADN más grandes), carcinogenicidad (la inserción de ADN en un genoma, si se coloca en un área inoportuna, puede causar cáncer. Una de las limitaciones de ese estudio SCID fue que causó linfoma en algunos de los pacientes) y el parto real (en realidad, elegir el órgano o sistema particular para enfocarse, un gen que desea trabajar en el hígado quizás no necesite ser introducido en las células musculares).

Estos son solo los desafíos iniciales más superficiales. Definitivamente es un campo realmente interesante con desarrollos potencialmente sorprendentes, pero diría que todavía faltan algunos años. Me alegro de que la gente esté trabajando en eso.

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Otra tecnología o enfoque comparable que actualmente gana fuerza es la idea de usar células madre. Si podemos manipular in vitro el ADN de dichas células y reincorporarlas de nuevo en el cuerpo, esto puede eludir algunos de los desafíos de la inmunidad, el tamaño del vector, la eficacia, la fugacidad y la administración.