¿Por qué los tumores sólidos de cáncer carecen de antígenos únicos en su superficie, mientras que los cánceres de sangre los tienen?

Deberías haber leído el artículo completo. Si recorre aproximadamente 3/4 del camino hacia abajo en la página citada en la pregunta, se llega a esto:

“Existe cierto escepticismo de que las células T CAR tengan el mismo éxito en los tumores sólidos. El Dr. Rosenberg cree que encontrar antígenos adecuados para atacar tumores sólidos, que ha sido un gran desafío, puede resultar demasiado difícil en la mayoría de los casos.

“Los esfuerzos para identificar antígenos únicos en la superficie de los tumores sólidos no han tenido éxito en gran medida”, dijo.

Los investigadores estiman que la abrumadora mayoría de los antígenos tumorales residen dentro de las células tumorales, fuera del alcance de los CAR, que solo se pueden unir a los antígenos de la superficie celular.

Como resultado, como ya se ha demostrado en el melanoma, el Dr. Rosenberg dijo que cree que otras formas de ACT pueden ser más adecuadas para los tumores sólidos.

Pero eso no significa que los investigadores no estén intentando con las células T de CAR.

Por ejemplo, los investigadores están llevando a cabo ensayos de células T CAR que se dirigen a la proteína mesotelina, que se sobreexpresa en células tumorales en algunos de los cánceres más mortales, incluidos cánceres de páncreas y pulmón, y la proteína EGFRvIII, que está presente en casi todas las células tumorales en pacientes con cáncer de cerebro agresivo glioblastoma “.

Entonces sí, los tumores sólidos presentan antígenos únicos en su superficie celular. Sin embargo, es mucho más fácil lograr que las células T se unan a las células sanguíneas, porque flotan en la sangre. La superficie de la célula está abierta a las células CAR-T. Pero los tumores sólidos son, bueno, sólidos . Las células no están flotando en sangre, sino que están enterradas en una matriz de proteínas. Esa matriz de proteínas es lo que las hace “sólidas”. Las células CAR-T simplemente no pueden llegar a la superficie celular de esas células cancerosas. En primer lugar, las células CAR-T tendrían que salir de las “tuberías” que son vasos sanguíneos. En los cánceres de sangre, las células cancerosas se encuentran en los vasos sanguíneos. Pero en tumores sólidos, las células cancerosas están fuera de los vasos sanguíneos. Las células T tienen dificultades para salir de los vasos sanguíneos. Incluso si la célula T salió del vaso sanguíneo, de alguna manera debe atravesar la matriz para llegar a la superficie de la célula cancerosa. La célula T no está realmente equipada para hacer eso. Una célula necesita secretar enzimas que descomponen la matriz. Los monocitos y macrófagos secretan enzimas, pero no células T.

Pero los científicos están trabajando en eso. Casi al final de la página, encuentras esto:

“El otro enfoque primario de ACT implica la ingeniería de las células T de los pacientes para expresar un receptor específico de células T (TCR). Las CAR usan porciones de anticuerpos sintéticos que pueden reconocer antígenos específicos solo en la superficie de las células. Los TCR, por otro lado, usan receptores naturales que también pueden reconocer antígenos que están dentro de las células tumorales. Piezas pequeñas Estos antígenos se transportan a la superficie de la célula y se “presentan” al sistema inmune como parte de una colección de proteínas llamada complejo MHC.

Hasta la fecha, las células TCR se han probado en pacientes con una variedad de tumores sólidos, que muestran resultados prometedores en el melanoma y el sarcoma. “Si sigues este enlace, encontrarás un antígeno de superficie celular único en los sarcomas sinoviales y melanomas (ambos sintonizadores sólidos) – NY-ESO-1.

Existe la creencia de que existe un antígeno único en el cáncer de la sangre, mientras que no existe un antígeno único en el tumor sólido. Esto no es exactamente cierto.

La historia completa es esta. El éxito de las células CD19 CAR T, de ninguna manera a ser descontado ni socavado, es un objetivo muy singular. CD19 se expresa en TODAS las células B en el cuerpo. Por medio de TODAS las células B, eso significa células B cancerosas y saludables. Por lo tanto, las células CD19 CAR T buscarán y destruirán TODAS las células B, sanas o cancerosas. Sin embargo, lo que es único es que los humanos pueden vivir sin células B en sus cuerpos. Podemos suplementarlos con inmunoglobulinas y qué no, y ellos pueden seguir viviendo vidas saludables. Por lo tanto, en términos de singularidad, no es que haya un marcador único del cáncer de la sangre, sino que las circunstancias es que los humanos pueden vivir cuando TODAS las células B se destruyen.

Otra razón por la que CD19 CAR tiene tanto éxito se debe a que la expresión de CD19 está limitada solo a las células B y no a otras partes del cuerpo. Por lo tanto, los efectos secundarios de la toxicidad de las células CAR T de tumor blanco / apagado no son obvias.

Cambiando esto a un tumor sólido, por ejemplo, cáncer de hígado. Un antígeno está regulado positivamente en las células de cáncer de hígado y nuestro objetivo es el marcador. Las células CAR T se dirigirán hacia adentro y matarán a todas las células cancerosas del hígado. Sin embargo, como el antígeno se comparte en todas las células hepáticas, se observa el efecto tumoral objetivo / inactivo ya que las células T de la CAR destruyen todo el hígado. Mientras que los humanos pueden vivir SIN células B, no podemos vivir SIN un hígado completo. Esa es la diferencia. Además, como órgano, es común que otros órganos compartan ese antígeno, aunque a niveles más bajos. Por lo tanto, puede haber toxicidad hacia otros órganos también.

La singularidad radica en el marcador CD19, en lugar de entre sangre o tumor sólido.

Tu suposición es falsa Los antígenos CAR T utilizados para tratar los cánceres de sangre también se comparten con las células normales. Por ejemplo, CD19 se presenta tanto en células leucémicas como en células B, por lo que los pacientes que reciben CTL019 también experimentan aplasia de células B (principalmente transitorias, solo unas pocas prolongadas). Entonces, los cánceres de la sangre también tienen efectos similares en el blanco del tumor.

Pero la diferencia es que la pérdida de células sanguíneas por sí sola no causa ningún efecto grave, lo que no es cierto para los tejidos sólidos. Por ejemplo, los pacientes con VIH permanecen asintomáticos durante muchos años, sin darse cuenta de la pérdida de células T. Mientras que, por otro lado, morir de tejidos sólidos puede provocar reacciones de inflamación muy graves. Por ejemplo, los pacientes que recibieron CAR T que se dirigen a HER2 murieron por reacciones inflamatorias profundas. Debido a que los tumores sólidos comparten antígenos con tejidos sólidos, los efectos adversos se vuelven mucho más impredecibles.

De hecho, hay algunos ensayos de tumores sólidos que muestran promesas. Un ejemplo es el glioblastoma. Esto se debe a que alrededor del 30% de los glioblastomas expresan EGFRvIII, que es una forma mutada de EGFR y fácilmente distinguible. Por lo tanto, CAR T que se dirige a EGFRvIII no sufre efectos en el blanco del tumor. Sin embargo, las células cancerosas rara vez expresan nuevos receptores. La mayoría de los receptores de superficie se comparten con las células normales. Entonces, no todos los cánceres pueden recapitular el éxito del glioblastoma.