¿Cuál es la importancia de la farmacocinética?

• PK es útil en la determinación de la dosis y el régimen de dosificación.
• PK ayuda a comparar la biodisponibilidad de fármacos relacionados.

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Esta no es una respuesta muy científica, pero creo que será un buen argumento. Algunas personas de ascendencia asiática tienen una forma mucho menos activa de una de las enzimas que eliminan el alcohol etílico de la sangre. Mi departamento de farmacología tenía una buena combinación de científicos de todo el mundo, incluido un buen contingente de personas de Japón. Tanto la cerveza como el vino de la casa se servirían en la mayoría de las fiestas. Algunos de los postdocs japoneses bebían fácilmente y apenas parecían afectados por un par de cervezas, pero algunos bebían borrachos de la misma pareja de cervezas. En otras palabras, un grupo de personas podría beber aprox. la misma cantidad de cerveza, tienen volúmenes corporales similares, sin embargo, algunas personas parecían apenas afectadas, mientras que otras se desmayaban en un sofá babeando. Así de importante es la farmacocinética. Cuando se administran dosis similares de un fármaco, la farmacocinética determina gran parte de la concentración máxima de un fármaco en su sistema y, por lo tanto, determina la magnitud y la duración del efecto de un medicamento sobre usted.

Bueno, aquí tomo Tenofovir (un medicamento antiviral para el VIH), por ejemplo, para ilustrar la importancia del diseño farmacocinético.

Tenofovir es un análogo de nucleótido. Su forma activa (también conocida como “TFV”) se identificó originalmente en 1993, y posteriormente se descubrió que tenía una eficacia potente, una barrera de alta resistencia y una buena tolerabilidad, lo que indica su potencial como antirretroviral. Sin embargo, el VFT tiene una biodisponibilidad oral muy baja, que requiere infusiones intravenosas diarias. Dado que el VIH requiere tratamientos de por vida, no es realista administrarlo de esa manera.

Formulario molecular de TFV

En 1998 se identificó una modificación del profármaco “Tenofovir disoproxil fumarato” (TDF). El TDF se puede absorber de manera eficaz cuando se administra por vía oral y se metaboliza en el hígado, liberando el TFV activo en el plasma. El advenimiento de TDF hace posible una pastilla diaria de Tenofovir, que condujo a su aprobación final en 2001. Sin embargo, el VFT sigue siendo poco absorbido por las células huésped del VIH (glóbulos blancos), que requieren una dosis muy alta de 300 mg por día. Y la exposición a largo plazo a una concentración plasmática alta de TFV se asocia con pérdida ósea y problemas renales, que se vuelven cada vez más apremiantes con el tiempo.

Formulario molecular de TDF

Para optimizar aún más su perfil farmacocinético, se identificó otra modificación nueva del profármaco, Tenofovir alafenamida (TAF). TAF también tiene una muy buena biodisponibilidad oral. A diferencia del TDF, TAF ingresa al plasma en su forma nativa, que se transporta eficientemente a las células. Una vez dentro de las células, el TAF es metabolizado preferentemente por la carboxipeptidasa catepsina A (CatA) que se encuentra en los glóbulos blancos, liberando el TFV activo. Sin embargo, debido a que el TFV tiene una tasa de transporte muy baja, el TFV recién liberado se puede retener en las células hospedadoras durante un tiempo suficientemente prolongado, lo que da como resultado una proporción muy alta de concentración intracelular versus concentración plasmática. Entonces, en este caso, la muy mala permeabilidad de TFV es paradójicamente un atributo favorable . El advenimiento de TAF redujo notablemente la dosis a 25 mg por día, y virtualmente eliminó cualquier efecto adverso.

Formulario molecular de TAF

Mecanismo de acción de TAF

Comparación del perfil farmacocinético entre TDF y TAF

Como puede ver, la optimización del perfil farmacocinético convirtió un fármaco que de otra manera no tendría éxito en un verdadero milagro. Entonces, la farmacocinética es una verdadera magia, que convierte el hierro en oro. La farmacocinética es en realidad la parte más difícil del proceso de descubrimiento de fármacos porque, a diferencia del diseño farmacodinámico, que puede realizarse mediante una fuerza brutal, la farmacocinética requiere De Verdad ingenioso diseño; y también necesita pruebas in vivo , que es mucho más complejo y lleva más tiempo que el cribado in vitro .

Referencia: tenofovir alafenamida: un nuevo profármaco de tenofovir para el tratamiento del virus de la inmunodeficiencia humana