Sí. Hay tres razones principales por las cuales esto es así:
- Las proteínas de membrana son difíciles de expresar. Antes de comenzar la cristalización, debe tener suficiente proteína para comenzar el proceso. Como casi todas las proteínas son demasiado largas para fabricar sintéticamente y no se pueden aislar de fuentes naturales en cantidades suficientes, hay que engañar a otro organismo para que lo haga por usted (generalmente bacterias) en un proceso llamado expresión recombinante. Es difícil lograr que las bacterias expresen proteínas de membrana en grandes cantidades, ya que las partes hidrófobas de la proteína que se incrustan en la membrana tienden a agregarse y volverse irrecuperables cuando la densidad de la proteína expresada aumenta. *
- Las proteínas de membrana son difíciles de purificar en un estado activo. El resultado final de la expresión de proteínas de membrana es su proteína incrustada en la membrana bacteriana.
Para cristalizar la proteína, necesitas sacar la proteína de esta membrana y ponerla en una forma que permita la formación de cristales tridimensionales mientras se preserva la estructura funcional de la proteína. Esto normalmente se hace con detergentes que disuelven la membrana y envuelven las partes de la proteína integradas en la membrana de esta manera: 
La mayoría de los detergentes destruirán la estructura funcional de la proteína, sin embargo. La cristalización de la proteína de la membrana requiere una larga búsqueda para encontrar un detergente específico y condiciones que permitan tanto el aislamiento como la conservación de la estructura funcional. - Las proteínas de membrana son extremadamente difíciles de cristalizar. Incluso si se puede aislar una proteína de membrana en forma de detergente unido, casi siempre es muy difícil cristalizar. La formación de cristales requiere contactos extensos entre moléculas. Sin estos contactos para congelar el tambaleo natural y otros movimientos, la orientación de las moléculas de los átomos dentro de las proteínas se vuelve aleatoria y se vuelve imposible obtener un patrón de difracción de alta calidad. Los detergentes utilizados para la purificación normalmente se repelen entre sí y generalmente evitan los buenos contactos entre las proteínas. Por esta razón, muchas de las proteínas de membrana que se han cristalizado se han cocristalizado con anticuerpos que son capaces de proporcionar los contactos proteína-proteína necesarios para la cristalización.
