Esta pregunta se encuentra en el quid de una de las siguientes fronteras en el tratamiento del cáncer: cómo combinar o secuenciar inhibidores de puntos de control con terapias dirigidas de forma inteligente. Actualmente se está realizando un enorme esfuerzo para comprender cómo hacer esto, y los inhibidores del punto de control se combinan activamente con cada MOA que se pueda imaginar. Aquí hay una captura de pantalla del programa de ensayos clínicos fase 1 de AstraZeneca para darle una idea de ello:
Es solo un pequeño conjunto de pruebas de una sola compañía. Todos quieren saber esto.
Hay algunas diferentes escuelas de pensamiento sobre la combinación de inhibidores de punto de control con otras drogas.
- Los inhibidores del punto de control necesitan una replicación activa de progenitores de células T para ser eficaces. Debido a que dependen de la inmunidad innata para atacar las células malignas, la reducción del número de células T y la capacidad del sistema inmunitario para aumentar la actividad puede anular los beneficios de ellas. Esta es una de las razones por las cuales la quimioterapia tradicional, que a menudo ralentiza la proliferación de las células inmunes que produce citopenias, puede hacer que los inhibidores de los puntos de control sean menos efectivos cuando se administran en combinación. Por lo tanto, el mecanismo de acción de lo que se está combinando no debe interferir con la proliferación de células T.
- Las terapias citotóxicas en realidad pueden mejorar los inhibidores del punto de control. Al proporcionar acceso a las células B a más células en la masa tumoral, incluido el interior, existe la posibilidad de sensibilizar aún más el sistema inmunitario después de desenmascarar el PD-1 / PD-L1. Entonces, en esencia, los medicamentos que pueden matar selectivamente a las células tumorales también pueden ayudar a que los inhibidores del punto de control funcionen de manera más eficiente porque hay más antígenos tumorales presentes que el sistema inmunitario puede reconocer y destruir.
Ambas son hipótesis teóricamente válidas, hasta ahora los resultados de la coadministración no son definitivos. Una cosa que vale la pena señalar, particularmente en el contexto de la dirección PD-1, es que los niveles de expresión de PD-L1 pueden ser la diferencia entre la terapia de combinación efectiva y ningún beneficio adicional. En la primera línea que se observó en el cáncer de pulmón de células no pequeñas, Keytruda mostró un beneficio con la quimioterapia de combinación, pero Opdivo no lo hizo. La principal diferencia entre estos ensayos fue un límite más estricto para los niveles de expresión de PD-L1 en pacientes con Keytruda, por lo que puede ser lo que marca la diferencia.
El tiempo dirá.
