Sí, probablemente, pero no con los agonistas D1 actuales ya que su duración de acción es demasiado corta, y la mayoría son inactivos por vía oral. La doxantrina es oralmente activa, pero tiene una vida media de pocos minutos. Los agonistas D1 / D5 deberían mejorar la función ejecutiva, que generalmente se considera deficiente en ADHD, y también la consolidación de la memoria [6], sin afectar a los receptores D2, que tienen un efecto opuesto (ver más abajo). Este metanálisis: estudios genéticos candidatos del TDAH: una revisión metaanalítica. – se encontraron asociaciones de TDAH con “genes que incluyen DAT1, DRD4, DRD5, 5HTT, HTR1B y SNAP25”. Más evidencia reciente de la participación de los receptores de dopamina D1 en la memoria de trabajo: la señalización de Dopamina D1 organiza la dinámica de la red subyacente a la memoria de trabajo – Roffman et al, 2016.
La teoría líder actual que explica el TDAH indica que en este trastorno los receptores D2 son inusualmente sensibles a la dopamina, [10] debido a la falta de función de autorreceptores, lo que a primera vista parece hacer que el agonismo D1 sea irrelevante. Sin embargo, la acción normal de la dopamina depende de una acción equilibrada en ambos subtipos de receptores, que tienen efectos opuestos, por lo tanto, se deduce que la activación excesiva de D2 cancelará el efecto de la activación normal de D1. Un modelo de “preparación y selección” del cuerpo estriado, donde la dopamina es responsable de la toma de decisiones, sugiere que los receptores D1 en la “vía directa” proporcionan un rango de posibles decisiones derivadas de la actividad en la corteza y receptores D2 en la vía indirecta ‘se activan para filtrar y seleccionar uno de estos. [9] En el TDAH, parece que un exceso de filtración mediada por D2 significa que no se selecciona ninguna decisión, lo que provoca un comportamiento compensatorio (hiperactividad) para intentar aumentar la dopamina y aumentar la señal D1.
Los estimulantes metilfenidato y anfetamina, ambos medicamentos efectivos para el TDAH, tienen un efecto indiscriminado sobre las familias de los receptores D1 y D2 al aumentar generalmente la liberación de dopamina y estimular los receptores adrenérgicos. Estos pueden actuar de manera sinérgica con D1R a través de los receptores alfa2A en la corteza prefrontal, pero también pueden causar efectos secundarios a través de receptores alfa1 o beta a una dosis más alta. Además, la anfetamina puede al principio elevar y luego reducir la serotonina en dosis altas o inadecuadas, lo que provoca ansiedad y depresión (lo que desencadena la adicción cuando el usuario busca recuperar su máximo inicial), ver “Receptores de serotonina” – David E. Nichols y Charles D . Nichols – Chem. Rev. 2008, 108, 1614-1641:
Otra área donde los receptores 5-HT1A juegan un papel importante es en los efectos de los psicoestimulantes, incluida la adicción. Los psicoestimulantes como la anfetamina y la cocaína inducen la liberación neuronal no solo de catecolaminas sino también de serotonina, que puede activar los receptores 5-HT1A. La activación de autoreceptores 5-HT1A facilita los comportamientos relacionados con la adicción psicoestimulante al reducir el tono de serotonina en áreas de proyección, mientras que los receptores postsinápticos 5-HT1A tienen una acción directa.
El punto crucial aquí es que la activación del autorreceptor significa retroalimentación negativa, reduciendo la liberación de serotonina , el mecanismo homeostático sináptico es secuestrado para dar un resultado indeseable. Más evidencia de apoyo aquí: ampliación del uso terapéutico de los psicoestimulantes: enfoque en el receptor de la serotonina-1A y la adicción a serotonina y psicoestimulante: enfoque en los receptores 5-HT1A. Aunque los estimulantes ayudan a muchos con TDAH, un subconjunto de personas descubren que causan ansiedad y se beneficiarían de una medicación dirigida con mayor precisión.
Irónicamente, la especificidad de los agonistas selectivos D1 / D5 conocidos significa que tienden a causar somnolencia y presión arterial baja (el último efecto debido a la acción vasodilatadora en los receptores D1 periféricos, por ejemplo, la arteria renal), por lo que un nuevo compuesto que exhibe algún agonismo adrenérgico los receptores serían una mejora, ya que la vasodilatación estaría equilibrada por la vasoconstricción y la somnolencia equilibrada por la excitación mental. [7] Los agonistas D1 también presentan un riesgo teórico de aumento de la presión intraocular que causa o empeora el glaucoma, un efecto secundario del fenoldopam agonista D1 periférico, [11] que se contrarrestaría con el agonismo alfa2. [12] Una propiedad útil adicional (¿quizás difícil de lograr en un fármaco?) Sería el agonismo en los receptores 5-HT1A postsinápticos para estabilizar el estado de ánimo a través del descuento de recompensa, [13] mejorar la consolidación de la memoria [4] y mejorar la plasticidad sináptica. [5]
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Un argumento obvio contra esto es que los agonistas de 5-HT1AR en el hipocampo inhiben la memoria explícita [1] (aunque también mantienen la memoria espacial [2, 8]), pero si la cantidad de activación de 5-HT1AR fue ligeramente menor que la mejora de la cognición D1R activación el efecto neto aún sería útil. Cualquier posible efecto supresor del crecimiento similar a los experimentados con estimulantes también sería compensado por un agonista de 5-HT1A que promueve la secreción de la hormona de crecimiento humana. [1, 3]
Otra estrategia sería hacer que un agonista D1 sea más selectivo para receptores D1 centrales (cerebro) que periféricos. Entonces, todo lo que necesitamos es un grupo de personas muy inteligentes en la academia o en la industria farmacéutica para inventar esto. Veo de cerca el trabajo de Richard B. Mailman, un investigador líder en este campo.
Sorprendentemente, Pfizer ha desafiado la sabiduría convencional sobre los agonistas dopaminérgicos D1 mediante el desarrollo de una biblioteca completa de agonistas no catecol que explotan inteligentemente un mayor enlace de hidrógeno con Serina 188 en el bucle 2 extracelular del receptor. Estos están documentados en las patentes 2014 y 2015 – WO2014072881, WO2014207601 y WO2015162515. Hasta ahora no hay información pública sobre su seguridad o eficacia terapéutica, aunque los datos de patentes muestran que algunos son altamente selectivos de D1 con una estimulación AMPc impresionante y un riesgo muy bajo de regulación negativa del receptor a través de β-arrestin.
[1] Efecto inhibidor de los receptores del hipocampo 5-HT1A en la memoria explícita humana – Yasuno et al, 2003
[2] El agonista 8-OHDPAT del receptor de serotonina 1A revierte el deterioro inducido por delta 9-tetrahidrocannabinol de la memoria espacial y la reducción de la liberación de acetilcolina en el hipocampo dorsal en ratas – Inui et al, 2004
[3] Dosis bajas de ipsapirona aumentan la hormona de crecimiento pero no la secreción de oxitocina en sujetos masculinos y femeninos normales – Newman et al, 1999
[4] La depleción de triptófano afecta la consolidación de la memoria pero mejora la atención enfocada en jóvenes voluntarios sanos – Schmitt et al, 2000
[5] El efecto de los receptores dopaminérgicos D1 sobre la plasticidad depende de los receptores serotoninérgicos 5-HT1A en las neuronas piramidales L5 de la corteza prefrontal – Meunier et al, 2015
[6] Reproducción de rastreo de memoria: la configuración de la consolidación de memoria por neuromodulación – Atherton et al, 2015
[7] Los efectos potenciadores de la cognición de los psicoestimulantes implican acción directa en la corteza prefrontal – Spencer, Devilbiss & Berridge, 2016
[8] Receptor de hipocampo 5-HT1A y aprendizaje espacial y memoria – Glikmann-Johnston et al, 2015
[9] Implicaciones funcionales de la dopamina D1 frente a los receptores D2: un modelo de “preparación y selección” de las vías estriatales directas frente a las indirectas – Keeler et al, 2014
[10] Respuesta de Jon Collier a ¿Hay pruebas válidas del vínculo entre el TDAH y las cantidades bajas o la falta de sustancias neurotransmisoras como la dopamina, la serotonina, Gaba o la acetilcolina?
[11] Fenoldopam – Wikipedia
[12] Glaucoma – Wikipedia
[13] La serotonina regula diferencialmente la predicción a corto y largo plazo de las recompensas en el cuerpo estriado ventral y dorsal – Tanaka et al, 2007
