Se cree que las tormentas de citoquinas son el núcleo de la pandemia de influenza de 1918 [5] y de la epidemia de SARS de 2003 [6], que afectó a un número desproporcionadamente alto de adultos jóvenes sanos. Una CS esencialmente convierte tu propio sistema inmune “contra ti”, por lo que un sistema inmunológico saludable podría “dañar” más de lo que “ayuda”.
Leah Pritchett tiene una buena respuesta; Agregaré algunos puntos y aclaraciones.
¿Qué es una tormenta de citocinas?
- La tormenta de citocinas es un término común [1] para una cascada de citocinas o hipercitoquina.
- Una CS se desarrolla en el cuerpo debido a un ciclo de retroalimentación positiva excesiva entre las citoquinas y las células inmunes, que causa un nivel excesivo de citoquinas en el cuerpo. Por lo general, ocurre en un sistema inmune saludable y conduce a la liberación de varios mediadores celulares (p. Ej., Citoquinas, radicales libres de oxígeno y factores de coagulación).
- Tanto las citoquinas proinflamatorias (por ejemplo, interleucina-1, factor de necrosis tumoral-alfa, etc.) como las citoquinas antiinflamatorias (p. Ej., Interleucina-10 y antagonista del receptor de interleucina 1) se encuentran en el suero sanguíneo de pacientes sometidos a CS [2].
¿Cómo comienzan las tormentas de citocinas?
- Los patógenos atacan el sistema inmunitario, por lo que las citoquinas (que son señales basadas en proteínas) indican a las células T y los macrófagos que viajen al sitio de la infección.
- Las citocinas también activan estas células inmunitarias y las estimulan a producir más citoquinas. Este ciclo de retroalimentación positiva atraerá más células T y macrófagos para unirse a la lucha. Usualmente, el cuerpo puede mantener el circuito de retroalimentación bajo control para que no ocurra una tormenta de citoquinas (que consume energía y daña el cuerpo).
- Algunas veces el cuerpo no puede controlar el ciclo, por razones que no comprendemos del todo [3], y terminamos con un CS. Se especula que una CS podría activarse cuando el sistema inmune es atacado por un invasor nuevo y altamente patógeno.
1.
Mecanismo propuesto de la tormenta de citoquinas provocada por el virus de la influenza [4]
¿Por qué son malas las tormentas de citocinas ? ¿Cómo dañan el cuerpo?
Las tormentas de citocinas pueden dañar tejidos y órganos. En el diagrama de arriba, tenemos el ejemplo de una CS en los pulmones. Demasiados líquidos y demasiadas células inmunitarias como los macrófagos obstruyen las vías respiratorias, lo que hace que la respiración sea extremadamente difícil. Puede terminar con una lesión pulmonar aguda o incluso la muerte.
La siguiente cita aclara:
La inflamación asociada con una tormenta de citoquinas comienza en un sitio local y se disemina por todo el cuerpo a través de la circulación sistémica. Rubor (enrojecimiento), tumor (hinchazón o edema), calor (calor), dolor (dolor) y “functio laesa” (pérdida de función) son las características de la inflamación aguda. Cuando se localizan en la piel u otros tejidos, estas respuestas aumentan el flujo sanguíneo, permiten que los leucocitos vasculares y las proteínas plasmáticas alcancen sitios extravasculares de lesión, aumenten las temperaturas locales (que son ventajosas para la defensa del huésped contra infecciones bacterianas) y generen dolor, advirtiendo al huésped de las respuestas locales. Estas respuestas a menudo ocurren a expensas de la función del órgano local, particularmente cuando el edema tisular causa un aumento en las presiones extravasculares y una reducción en la perfusión tisular. Los procesos de reparación compensatoria se inician poco después de que comienza la inflamación y, en muchos casos, el proceso de reparación restaura por completo la función de los tejidos y los órganos. Cuando la inflamación severa o el agente etiológico primario que desencadena la inflamación dañan las estructuras locales del tejido, la cicatrización ocurre con la fibrosis, que puede provocar una disfunción orgánica persistente.
… La tormenta de citocinas se ejemplifica mejor con infecciones pulmonares graves, en las que la inflamación local se extiende a la circulación sistémica, produciendo sepsis sistémica, definida por hipotensión persistente, hiper o hipotermia, leucocitosis o leucopenia, y con frecuencia trombocitopenia. Las infecciones pulmonares virales, bacterianas y fúngicas causan el síndrome de sepsis, y estos agentes etiológicos son difíciles de diferenciar por motivos clínicos. En algunos casos, el daño tisular persistente sin infección microbiana grave en los pulmones también se asocia con una tormenta de citoquinas y manifestaciones clínicas que imitan el síndrome de sepsis. Además de las infecciones pulmonares, la tormenta de citoquinas es una consecuencia de infecciones graves en el tracto gastrointestinal, tracto urinario, sistema nervioso central, piel, espacios articulares y otros sitios [3].
¿Qué enfermedades pueden conducir a tormentas de citocinas?
Aquí hay una lista no exhaustiva:
- Enfermedad de injerto contra huésped (GVHD)
- Síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA)
- Septicemia
- Influenza aviar
- Viruela
- Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica [7]
- Algunos medicamentos, por ejemplo, posiblemente el fármaco experimental TGN 1412 [8] cuando se administró a seis participantes en un ensayo de Fase I y provocaron complicaciones graves.
Los científicos creen que las tormentas de citoquinas posiblemente exacerbaron el brote de la gripe porcina (H5N1) de 2009. Sin embargo, el CDC sostiene que no hay pruebas suficientes sobre las complicaciones clínicas de la gripe porcina.
¿Interesado en aprender más?
Aquí hay un artículo de revisión de revista completo y fácil de leer: Into the Eye of the Cytokine Storm (2012).
¡Avíseme si tiene preguntas o desea una aclaración!
Fuentes
[1] El advenimiento de la tormenta de citocinas
Immunology and Cell Biology (2007) 85, 271 – 273; doi: 10.1038 / sj.icb.7100062
[2] Horst Ibelgaufts (2013-04-07). “Artículo de COPE sobre respuesta inflamatoria sistémica”. Enciclopedia de Citocinas y Células (Horst Ibelgaufts ‘COPE). Consultado el 17 de abril de 2013.
[3] En el ojo de la tormenta de citoquinas – American Society for Microbiology
[4] Mecanismo propuesto de la tormenta de citoquinas provocada por el virus de la influenza. Osterholm. New England Journal of Medicine, 352 (18): 1839, Figura 3. 5 de mayo de 2005
[5] Osterholm, Michael T. (2005-05-05). “Preparándose para la próxima pandemia”. The New England Journal of Medicine 352 (18): 1839-1842.doi: 10.1056 / NEJMp058068. PMID 15872196.
[6] Huang KJ, Su IJ, Theron M, Wu YC, Lai SK, Liu CC, Lei HY (febrero de 2005). “Una tormenta de citoquina relacionada con el interferón gamma en pacientes con SARS”. Journal of Medical Virology 75 (2): 185-94. doi: 10.1002 / jmv.20255. PMID 15602737
[7] Drazen, Jeffrey M .; Cecil, Russell L .; Goldman, Lee; Bennett, J. Claude (2000). Cecil Textbook of Medicine (21ª ed.). Filadelfia: WB Saunders.ISBN 0-7216-7996-X.
[8] Coghlan A (2006-08-14). “El misterio sobre la debacle de la prueba de drogas se profundiza”. Salud Científico nuevo. Consultado el 2009-04-29.
Las citoquinas son un grupo de sustancias de señalización que el cuerpo utiliza para comunicarse internamente. Es esencial para las células del sistema inmune comunicarse y coordinar la actividad inmune en la defensa y reparación del daño al cuerpo. Las citocinas pueden ser expresadas por células de tejido normal para comunicarse con el sistema inmune, pero el sistema inmunitario utiliza principalmente citoquinas.
En todo momento, los glóbulos blancos circulan en el torrente sanguíneo y son los primeros en detectar si un virus o bacteria se ha infiltrado en el cuerpo. Para combatir los patógenos o contra las infecciones, los glóbulos blancos están acompañados de células inmunes. Las citocinas señalan a las células inmunitarias, como las células T y los macrófagos, que viajen al sitio de la infección. Además, las citocinas activan esas células, estimulándolas a producir más citoquinas. Durante esta etapa, la inmunidad de una persona funciona adecuadamente, y las células inmunes atacan a los microbios para que no tengan un punto de apoyo demasiado fuerte.
Sin embargo, por razones que no se entienden completamente, se pueden enviar demasiadas células inmunes al sitio de infección. Esto propaga lo que se conoce como una tormenta de citoquinas o cascada de citoquinas o hipercitonemia , donde demasiadas células inmunitarias están atrapadas en un ciclo interminable de llamadas de más y más células inmunes para combatir la infección. La reacción termina por inflamar el tejido que rodea la infección. Las tormentas de citoquinas tienen el potencial de causar un daño significativo a los tejidos y órganos del cuerpo.
Los síntomas de las tormentas de citoquinas pueden ser:
- Hipotensión (caída rápida / baja presión sanguínea)
- Taquicardia (pulso rápido, más de 100 latidos por minuto)
- Disnea (dificultad para respirar)
- Fiebre (temperatura superior a 38 ° C / 100 ° F)
- Isquemia (restricción del flujo sanguíneo, especialmente a los órganos internos)
- Insuficiencia de órganos (como resultado de la falta de oxígeno, acidosis y falla grave del metabolismo)
- Hemorragia incontrolable: en relación con la influenza, generalmente del tejido pulmonar y de las vías respiratorias.
Las tormentas de citocinas pueden ocurrir en una serie de enfermedades infecciosas y no infecciosas que incluyen:
- Enfermedad de injerto contra huésped (GVHD)
- Tiempo de socorro respiratorio agudo (ARDS)
- Septicemia
- Ébola
- Influenza aviar
- Viruela
- Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS).
La tormenta de citoquinas también puede ser inducida por ciertos medicamentos.
Las tormentas de citoquinas se consideraron responsables de algunas enfermedades generalizadas, tales como:
- El número de muertes de adultos jóvenes saludables durante la pandemia de gripe de 1918, que causó la muerte de entre 50 y 100 millones de personas.
- La razón probable de muchas muertes durante la epidemia de SARS en 2003.
- La alta mortalidad entre adultos jóvenes sanos en el brote de gripe porcina de 2009 ha llevado a la especulación de que las tormentas de citoquinas podrían ser responsables de estas muertes.
‘ ¿Qué es una tormenta de citoquinas? ¿Qué los desencadena? ‘
Crisis de citoquinas o síndrome de liberación de citocinas: Wikipedia se produce como resultado de respuestas inmunes excesivamente celosas que generan tanta secreción de citocinas, hipercitocinesis , que en lugar de permanecer en el lugar como lo hacen normalmente las citoquinas, se extienden a la circulación sistémica y el resultado puede ser fatal .
- Las citoquinas típicamente asociadas con la tormenta de citocinas son IL-1, IL-2, IL-6, IFN-, TNF-.
- Los síntomas pueden incluir dolor de cabeza, náuseas, diarrea, vómitos, fiebre, debilidad, fatiga, hipotensión, taquicardia, filtraciones capilares, disfunción hepática y renal.
- El shock séptico es la forma más extrema y podría considerarse la madre de todas las tormentas de citoquinas .
- Si no se trata, tales tormentas de citocinas severas pueden conducir a la falla multiorgánica y ser fatales.
- OTOH, síntomas de “gripe” en respuesta a una infección en curso es una forma común y mucho más leve de tormenta de citoquinas que muchas personas experimentan en algún momento de sus vidas.
- Las respuestas desproporcionadas de las citocinas durante las infecciones agudas también podrían ser un signo de inmunopatología . En tales casos, más que un control adecuado de la infección, tales respuestas ayudan en lugar de aclararlo.
Algo parecido a las hormonas al ser mensajeros de célula a célula, las citoquinas ( citos , células, kinos , movimiento) son moléculas secretadas consideradas como mensajeros químicos del sistema inmune. Estructuralmente las citoquinas tienden a ser proteínas, glicoproteínas o polipéptidos.
- Después de que una célula secreta una citoquina particular, típicamente, aunque no siempre, se une a receptores de superficie celular específicos para esa citocina expresada en otras células, generalmente cercanas. Tal unión desencadena una vía bioquímica que se abre camino en el núcleo y conduce a la activación o desactivación de genes específicos en la célula que responde.
- Las rutas bioquímicas desencadenadas por citoquinas y las respuestas posteriores no son exclusivas de una citoquina particular sino también de la célula que responde. Por ejemplo, el resultado de respuesta de la citocina IL-10 que se une a su receptor en una célula B o un macrófago es diferente y emblemático de las propiedades inherentes de estas células que responden muy diferentes.
Destinado a la comunicación de célula a célula de corto alcance dentro de un microambiente de tejidos, los efectos de las citocinas a largo plazo pueden ser impredecibles y típicamente tóxicos, simplemente como resultado de un aumento exponencial en el número y tipo de células diana que podrían unirlos .
- Los científicos descubrieron esto de la manera difícil en los primeros días de la terapia con citocinas . Originalmente identificada en 1990, la interleucina 12 – Wikipedia fue una de las primeras citoquinas probadas en ensayos clínicos.
- El deseo de hacerlo fue impulsado por las observaciones de la capacidad de la IL-12 para conducir respuestas de células T CD4 fuertes de un tipo necesario para ayudar a activar las células T CD8 para convertirse en células citotóxicas “asesinas”.
- A su vez, las células T citotóxicas CD8 pueden matar y eliminar las células cancerosas, por ejemplo.
- Con base en tal evidencia temprana de potencia de IL-12, en poco tiempo, en 1995 https://en.wikipedia.org/wiki/Ge …. en asociación con Wyeth – Wikipedia inyectó IL-12 en 17 pacientes con carcinoma renal. Doce sufrieron de una tormenta aguda de citoquinas y tuvieron que ser hospitalizados y dos murieron (1, 2).
Más recientemente, la tormenta de citoquinas como concepto ha comenzado a ser popular simplemente porque muchas inmunoterapias más nuevas que ingresan rápidamente a la clínica son eminentemente capaces de desencadenarlas.
- Theralizumab – Wikipedia o TGN1412 es un caso famoso en el punto cuando en un primer estudio en humanos en 2006, se inyectó a seis jóvenes voluntarios sanos (todos hombres). En cuestión de horas, todos fueron hospitalizados con síntomas potencialmente mortales que culminaron en falla multiorgánica, como resultado de la tormenta de citocinas . Solo la atención médica experta y oportuna se aseguró de que sobrevivieran.
- TGN1412 es un mAb IgG4 humanizado (anticuerpo monoclonal – Wikipedia) cuyo objetivo específico es la molécula coestimuladora de células T CD28.
- Fue sometido a extensas pruebas en modelos de roedores (ratas y ratones) y de primates no humanos (monos cynomolgus) in vivo , así como de PBMC humanas in vitro (células mononucleares de sangre periférica – Wikipedia), pruebas que nunca mostraron ningún indicio de lo que podría suceder cuando inyectado a los humanos
- De hecho, los monos cynomolgus no habían tenido ningún efecto negativo incluso después de haber recibido hasta 500 veces la dosis administrada a los seis jóvenes voluntarios sanos (3).
Se ha observado que otros mAbs como Muromonab-CD3 – Wikipedia, Alemtuzumab – Wikipedia Rituximab – Wikipedia, y Blinatumomab – Wikipedia desencadenan tormentas de citocinas en algunos pacientes. Los objetivos de tales mAbs incluyen CD3, CD52, CD20 o CD19 y CD3 conjuntamente, todas las moléculas de la superficie celular expresadas mayoritariamente o únicamente por células inmunes tales como células T y B.
Hoy en día, CAR-T (receptor de antígenos quiméricos, Wikipedia) es una forma de inmunoterapia contra el cáncer que emerge rápidamente y en la que se ha visto que las tormentas de citoquinas se desarrollan en una fracción variable de pacientes en diferentes ensayos clínicos (4, 5).
Bibliografía
1. Cohen, Jon. “Muertes de IL-12: explicación y un rompecabezas”. Science 270.5238 (1995): 908-908.
2. Leonard, John P., et al. “Efectos de la exposición a interleucina-12 en dosis única sobre la toxicidad asociada a la interleucina-12 y la producción de interferón-γ”. Blood 90.7 (1997): 2541-2548. https://www.researchgate.net/pro …
3. Hünig, Thomas. “La tormenta se ha despejado: lecciones del ensayo TGN1412 del superagonista CD28”. Nature Reviews Immunology 12.5 (2012): 317-318.
4. Bonifant, Challice L., et al. “Toxicidad y tratamiento en la terapia con células T CAR”. Terapia molecular-Oncolytics 3 (2016). https://ac.els-cdn.com/S23727705 …
5. Neelapu, Sattva S., y col. “Terapia con células T receptoras de antígenos quiméricos: evaluación y tratamiento de toxicidades”. Nature Reviews Clinical Oncology 15.1 (2018): 47. https://www.nature.com/articles/ …
