Muchas revelaciones primero. Soy un empleado de Bristol-Myers Squibb que está desarrollando medicamentos para la distrofia muscular de duchenne y es un competidor de Sarepta. Estas son mis opiniones sobre la aprobación del medicamento y no reflejan las posiciones de la compañía. Mis opiniones se han desarrollado sobre la base de mi propio análisis independiente de los datos disponibles.
Esta es una pregunta brutalmente complicada y probablemente obsesionará a la FDA durante décadas. Hay muchas preguntas secundarias que se dirigen a la pregunta final de si este medicamento debería o no haber sido aprobado.
- ¿Es eteplirsen realmente efectivo contra DMD?
- ¿Sarepta hizo el trabajo correcto para demostrar que eteplirsen fue efectivo?
- ¿Salvó Sarepta a la comunidad científica y médica para obtener la aprobación eteplirsen?
- ¿El Director de ODE I Ellis Unger y el Director de OND John Jenkins tomaron las decisiones correctas al usar el comité asesor para determinar el estado del medicamento?
- ¿La Directora de CDER Janet Woodcock violó cualquier procedimiento para invalidar el departamento de Unger?
- ¿La presidenta y directora científica de SDR, Luciana Borio, evaluó adecuadamente la evaluación de la mala conducta durante el proceso de eteplirsen?
- ¿Hizo Robert Califf lo correcto como comisionado de la FDA al no anular la decisión de Janet Woodcock de anular ODE?
- ¿Cuál debería ser el papel de la política en las aprobaciones de drogas?
- ¿Cuál debería ser la relación entre la FDA / CDER / OND / ODE?
- ¿Debería aprobarse eteplirsen desde un punto de vista científico?
- Dada toda esta información, ¿se debe aprobar eteplirsen?
- Si ese es el caso, ¿qué medicamentos debería aprobar la FDA?
- ¿Qué precedente establece esto?
- ¿Cómo encaja todo esto con el conjunto propuesto de cambios a la FDA en 2017 y 2018?
No creo que podamos abordar todas estas cuestiones, pero es importante abordar el hecho de que esta aprobación nos obliga a hacer muchas preguntas filosóficas sobre cómo debería funcionar el proceso de la FDA. Este proceso de aprobación arrojó a la FDA al fuego y apenas surgió del escrutinio de los políticos.
Para ser muy claro, basaré toda mi interpretación de la aprobación en el documento de resumen de 126 páginas disponible en el sitio web de la FDA.
https://www.accessdata.fda.gov/d …
Vale la pena mencionar y enfatizar el acuerdo universal de la FDA de que Sarepta Therapeutics hizo un trabajo muy pobre con la organización y ejecución de los ensayos y, en general, se convino en que esta no era la forma de hacer el desarrollo de fármacos. La comunidad científica justificadamente ha criticado a Sarepta por tomar decisiones que no debería tener y podrían haberles costado la vida a los pacientes con DMD. En casi todas las discusiones de todos los jugadores, los revisores de la FDA fueron claros al no permitir que eteplirsen sea un precedente para futuras aprobaciones.
Esta diapositiva salió directamente de la presentación del Director de OND John Jenkin a la Reunión de la Cumbre de la Organización Nacional de Enfermedades Raras.
Texto completo de las diapositivas: [1]
Un programa de desarrollo mal planificado y ejecutado para una enfermedad rara mal uso de valiosos recursos del paciente y sirve para retrasar la obtención del conocimiento requerido para comprender los beneficios y riesgos de un medicamento para respaldar la revisión y aprobación regulatoria.
- La FDA ofrece valiosos consejos y orientación a los patrocinadores, no podemos exigir a los patrocinadores que sigan nuestros consejos
- El camino tomado por Sarepta NO es un buen modelo para otros programas de desarrollo
- En muchos casos, los ensayos clínicos controlados aleatorios representan la forma más rápida de determinar si un medicamento es efectivo
- Si se propone un grupo de control externo de historia natural, debe identificarse prospectivamente para asegurar la comparabilidad con el grupo de tratamiento
- El grupo de control externo de historia natural creado post hoc es muy difícil de interpretar, a menos que el efecto del medicamento de prueba sea muy grande, debido a factores de confusión conocidos y desconocidos.
Si no estaba claro, la FDA no permitirá que esto sea un precedente, independientemente de lo que quieran los políticos.
Si bien gran parte de las críticas de los críticos que estaban preocupados por las implicaciones de establecer un precedente peligroso, tenemos que hacernos la pregunta, ¿debería aprobarse esto incluso si se examinara de forma independiente y sin interferir con directores y políticos?
El objetivo principal de la FDA es determinar si la evidencia respalda la conclusión de que una terapia es “razonablemente similar a predecir un beneficio clínico”. De acuerdo con la ley FD & C, un medicamento puede aprobarse utilizando aprobación acelerada si se cumplen las siguientes 3 condiciones.
- Si el medicamento trata una enfermedad o condición grave o que pone en riesgo la vida,
- Si la FDA tiene en cuenta la gravedad, la rareza o la prevalencia de la afección y la disponibilidad o la falta de tratamientos alternativos, y
- Si el medicamento demuestra un efecto en un punto final sustituto que razonablemente predice un beneficio clínico O demuestra un efecto en un punto final clínico intermedio que puede medirse antes que la morbilidad o mortalidad irreversible (IMM) que es razonablemente probable que prediga un efecto sobre IMM u otro beneficio clínico. Como se señala en la sección 506 (c) (1) (B) de la Ley FD & C, la evidencia para apoyar el concepto “… que un punto final es razonablemente probable para predecir el beneficio clínico puede incluir evidencia epidemiológica, fisiopatológica, terapéutica, farmacológica o de otro tipo desarrollado utilizando biomarcadores, por ejemplo, u otros métodos o herramientas científicas.
Para el profano, un medicamento puede acelerarse si se trata de un problema grave con pocas alternativas Y si hay una posibilidad razonable de que funcione con base en la evidencia.
Para empezar a abordar esa pregunta, ¿cuál es la evidencia?
CUERPO DE EVIDENCIA
Algunos antecedentes primero. Eteplirsen es un oligómero basado en morfolino que se une a un pre-ARNm. En el 13% de los pacientes con DMD, las mutaciones de empalme de ARN causan la formación de una proteína distrofina incompleta que se requiere para conectar la fibra muscular al citoesqueleto. Los niños con esta mutación genética no podrán tener la formación muscular adecuada y morirán de trastornos musculoesqueléticos. Los niños rara vez viven más allá de los 25 años. Para esta mutación en particular, los niños comienzan a morir en la adolescencia. Esta es una enfermedad grave con una necesidad no satisfecha clara sin opciones de tratamiento.
Eteplirsen causa la omisión de este exón que resulta en la formación de una forma truncada pero funcional de distrofina observada en pacientes con Distrofia Muscular. Un fármaco similar desarrollado por Biomarin llamado drisapersen se estudió en un estudio de 290 pacientes que previamente había sido rechazado por la FDA por no mostrar un beneficio clínico.
Estudios preclínicos en ratones han demostrado que aumenta la distrofina a través de la omisión de exón en una materia dependiente de la dosis. Etepliersen se estudió en monos con un rango de 5 a 320 mg / kg y mostró una mejoría en todo ese rango.
Diseño clínico
Hubo 3 ensayos clínicos pequeños ejecutados:
Estudio 201/202: 12 pacientes controlados con placebo doble ciego en un solo centro. Aleatorización 1: 1: 1 en 30 mg / kg / semana, 50 mg / kg / semana y placeo (N = 4). Después de 24 semanas, los 4 pacientes con placebo fueron realeatorizados y establecieron un nuevo Estudio 202.
Estudio 301: 13 paciente 30 mg / kg / semana estudio.
Puntos finales: rendimiento físico en la velocidad de marcha medida, función muscular.
Punto final sustituto: producción de distrofina en el músculo esquelético según lo determinado por Western blot e inmunohistoquímica.
Uno de los desafíos fue que la dosis utilizada fue solo de 30 mg / kg en lugar de la dosis preclínica pertinente de 200 mg / kg. En todos estos estudios, los pacientes nunca demostraron un beneficio clínico a través de una prueba de caminar (a pesar de lo que dicen sus padres).
Más preocupante es la falta de aumento significativo de la distrofina.
En la evaluación de la apelación de ODE I Directer Ellis Unger
Estudio 201: los análisis Western blot originales del Estudio 201 intentaron demostrar que los niveles de distrofina eran mayores en pacientes tratados con eteplirsen que en pacientes en el grupo placebo, y se planificaron análisis para comparar los efectos de las dosis más bajas versus mayores de eteplirsen en producción de distrofina. Los Western blots presentados por el solicitante para el Estudio 201 fueron sobresaturados, poco fiables e imposibles de interpretar.
Estudio 202: con la asistencia de la FDA, el solicitante mejoró los análisis y realizó biopsias repetidas en 11 de los 12 pacientes de los pacientes del estudio 201/202 en la semana 180. Estos se compararon con muestras basales almacenadas (pretratamiento); sin embargo, el tejido evaluable estuvo disponible solo para 3 de los 11 pacientes . Las muestras de referencia están relacionadas con la determinación del efecto del tratamiento porque las biopsias Semana 180 mostraron solo una pequeña cantidad de distrofina (media = 0,93% de lo normal). Por lo tanto, con el fin de calcular el cambio en la distrofina que resulta del tratamiento con eteplirsen, incluso pequeñas diferencias en el nivel basal son críticas.
En acuerdo universal por todas las partes científicas. Las conclusiones fueron que el Estudio 201/202 no mostró un beneficio clínico o subrogado. Sin embargo, también se observó que el pobre desarrollo del ensayo y las condiciones de almacenamiento inadecuadas de las muestras clínicas dieron como resultado la degradación del material y no pudieron proporcionar una conclusión.
Incluso entonces, 2 de los pacientes tuvieron un cambio del 2%. Otros 2 tuvieron un cambio por encima del 1% y 2 alrededor del 1% usando el ensayo. Cuando se compara con Western Blot, solo 2 tuvieron un cambio de 1%.
Parte de este estudio involucró un análisis del tejido usando inmunohistoquímica. En el informe original, se afirmó que el 13% de los tejidos tenían fibras positivas. Sin embargo, cuando la FDA solicitó que los datos fueran reanalizados por analistas neutrales y un protocolo de inmunotinción adecuado, se realizó el análisis del tamaño del efecto.
El análisis original de Sarepta de los datos.
Datos después del reanálisis
Tampoco ayuda que Sarepta haya publicado este estudio de todos modos afirmando que su estudio fue concluyente utilizando un ensayo bioquímico defectuoso. [2] Numerosos revisores han pedido la retractación de estos datos. De hecho, ninguno de los revisores consideró los datos de esta publicación. Desafortunadamente, los reporteros científicos y los padres no prestan atención a las llamadas a retractaciones.
Con el cronograma de revisión cercano, se realizó un análisis provisional del Estudio 301 a las 48 semanas.
Estudio 301: valores de distrofina
A partir de un análisis de los datos, 8/13 tuvo un cambio de 0.25% o menos, no lo suficiente como para tener un impacto significativo. Sin embargo, los pacientes 5 y 9 mostraron cambios significativos. Curiosamente, estos dos pacientes sufren de deleción de Exon 52 además de la eliminación de Exon 51.
Combinando los datos, podemos intentar extrapolar los datos de Dystrophin
Se notará que el Dr. Unger mostraría nuevamente los datos usando un contexto más clínicamente apropiado para ilustrar su punto.
Ummm. En realidad, esa es toda la información.
Razonablemente probable para predecir el beneficio clínico?
Creo que está claro que el aumento de la producción de Dystrophin tipo Becker produce un beneficio clínico mejorado. Sin embargo, existe una cuestión real de si el medicamento produce o no una cantidad significativa de distrofina.
Este es el argumento central hecho por el Director Dr. Unger y compartido por el Científico Jefe Dr. Borio. Que el pequeño aumento en la distrofina demostrado en 2 pacientes del Estudio 301 no respalda la conclusión de que sea probable un beneficio clínico. En el mundo ideal, un estudio clínico adecuado habría establecido una línea de base que habría resultado en un beneficio de significado clínico de la distrofina. Históricamente, esto ha sido extremadamente difícil ya que la variabilidad de laboratorio a laboratorio de la realización de Western Blots ha sido extremadamente pobre, especialmente en el régimen que interesan a los autores del estudio. Si se utilizara una línea de base, sería el 10% visto en Becker Pacientes con distrofia muscular.
Correlación de la distancia de caminata y el% de cambio en Dystrophin
Evaluación Ambulatoria de North Star
Puntuaciones NSAA con el tiempo
Esta es una gran razón por la cual los estadísticos como Peter Flom siempre hablan sobre el tamaño del efecto y no sobre los valores de p. ¿El medicamento da como resultado un aumento estadísticamente significativo en la distrofina? Algunos dicen que sí. ¿El fármaco produce un aumento prácticamente significativo de la distrofina? La gran mayoría de los expertos dice que no.
A partir de estos datos, se votó de 7 a 3 (con 3 abstenciones) que el Estudio 201/202 no demostró un probable beneficio clínico. 2 de los 3 votos afirmativos fueron de los representantes de los pacientes. Solo la mitad de los miembros del comité pensaron que había evidencia significativa de que eteplirsen producía alguna distrofina en absoluto. De las 4 opiniones clínicas, solo 2 pensaron que existe un beneficio clínico potencial con bajos niveles de distrofina. Uno se pregunta si la distrofina truncada tuvo o no algún beneficio. El último pensamiento fue que incluso si había un beneficio, no tenía un tamaño de efecto significativo.
5 miembros del comité pensaron que los estudios clínicos no eran adecuados y estaban bien controlados. La única justificación para los 6 votos “sí” se basó en el testimonio del paciente.
En realidad, era la opinión de ODE I que los datos clínicos debilitan en lugar de fortalecer la conclusión de que el medicamento no funcionó. En las líneas finales de la carta de “aceptación” del Dr. Unger:
Muchos de nosotros desearíamos aprobar este medicamento si pudiéramos. DMD es una enfermedad horrible y no hay tratamientos aprobados. La FDA toma en serio la perspectiva del paciente y nuestro mandato en el Congreso para ser flexible. Pero el desarrollo de medicamentos centrado en el paciente consiste en escuchar las perspectivas de los pacientes sobre lo que les importa; no se trata de basar las aprobaciones de drogas en testimonios anecdóticos que no estén corroborados por los datos.
La FDA tiene la responsabilidad de garantizar que los medicamentos sean efectivos antes de la comercialización, de acuerdo con pruebas sustanciales. Si tuviéramos que aprobar eteplirsen sin evidencia sustancial de efectividad, o sobre la base de un punto final sustituto con un efecto de tratamiento trivial, nos encontraríamos rápidamente en la posición de tener que aprobar una gran cantidad de tratamientos ineficaces para grupos de pacientes desesperados, en esencia, lo que permite el marketing basado en la desesperación, el cabildeo paciente, y el deseo y la necesidad de la esperanza. Si tuviéramos que volver el reloj a los días previos a las Enmiendas Kefauver Harris de 1962 a la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos, el daño a la sociedad y al campo de la medicina probatoria sería enorme.
¿Que pasó?
Vale la pena entrar en la historia de cómo este medicamento fue aprobado de todos modos. A pesar del acuerdo universal de ODE I, OND y Chief Scientist de que el fármaco debería haber sido rechazado, la Directora del CDER, Janet Woodcock, decidió que los datos del Estudio 201/202 eran lo suficientemente buenos como para compararlos con el Western Blotting basal y que en combinación con el una correlación NSAA débil fue suficiente para razonablemente probable para predecir el beneficio clínico. Con su autoridad, ella sola volcó el fallo.
Se le pidió al comisionado de la FDA, Robert Califf, que revisara su capacidad para tomar tal decisión y decidió que el caso estaba fuera de su experiencia y juzgó que estaba en la autoridad del Director Woodcock tomar esta decisión.
Algo de esto importa?
Entonces eteplirsen fue “aprobado”, pero en realidad es una aprobación condicional. Con muchas condiciones No estoy seguro de si Sarepta es una compañía en la que se puede confiar con esas condiciones, pero esto le da a la FDA mucha libertad de acción para obtener aprobación si es necesario.
La FDA hizo muchas tareas de Sarepta para ellos. Sus equipos de farmacología clínica volvieron a analizar los datos de ADME y determinaron que solo para reponer la excreción, realmente necesitaban una dosis mayor a 50 mg / kg de la semana. Su sugerencia fue tan agresiva como un régimen dos veces por semana, algo bastante factible para los pacientes con DMD. Los equipos no clínicos dirigidos por el Director Adjunto de la División de Productos de Neurología, Eric Basting, concluyeron que se requería una dosis de 200 mg / kg-semana para obtener un beneficio clínico.
El comité permitió extraer datos de la base de datos del Registro DMD italiano para comparar los datos de caminata de 6 minutos del genotipo DMD del exón 51 con el Estudio 201/202. A partir de una inspección visual, el paciente eteplirsen no muestra separación de la población. Sin embargo, hay 4 pacientes que se muestran en el óvalo que han alcanzado la edad de 14-15 años y que todavía están bien.
Compromisos de postcomercialización
A través de los compromisos posteriores a la comercialización (PMC), Sarepta debe realizar muchos estudios de seguimiento.
- Estudio aleatorizado doble armado a 30 mg / kg / semana frente a 30 mg / kg / día. Protocolo con vencimiento 4/2017. Prueba completada 11/2020
- Estudio controlado de 2 años de exón 45 y exón 53 omitiendo mutantes. Protocolo con vencimiento 4/2017. Prueba completada 4/2021.
Sarepta tiene una correa muy corta y actualmente tiene la ira de casi todos los de la FDA. Solo ha sido gracias a los esfuerzos intensos de la FDA para hacer su ciencia correctamente que han podido generar información significativa. Sin embargo, es mejor seguir con sus nuevos compromisos.
En conclusión. Tenemos un medicamento que:
- Nadie en el equipo científico y médico cree que funciona.
- La única información clínica que existe ha sido promocionada universalmente como un estudio defectuoso e incluso el comisionado de la FDA ha argumentado que debería retractarse.
- Esa información clínica que la compañía no ha retractado es la base de todos los testimonios de pacientes.
- La única razón por la cual el medicamento fue aprobado se basó en testimonios de pacientes.
- Incluso a la luz de los testimonios de pacientes, 7 de los 13 revisores aún votaron a favor de una respuesta completa.
- Costo $ 300,000 dólares.
- Está aprobado por la FDA.
¿Creo que eteplirsen debería ser aprobado? Ni un poco. Sarepta espera que su tratamiento de 30 mg / kg / día funcione. El medicamento ahora está siendo revisado por la EMA.
La buena noticia para la FDA fue que, originalmente, se esperaba que esta aprobación causara una avalancha de nuevas presentaciones de aplicaciones DMD previamente rechazadas. Dicho esto, PTC actualmente está presionando a Ataluren nuevamente a la FDA para su revisión. Las compañías de seguros también han analizado los datos y muchos han decidido que no pagarán por el medicamento.
De alguna forma, este es el caso de estudio de las dificultades de la burocracia de la FDA, como afirma el Senador Marco Rubio. [3] Este también será el estándar por el cual los nuevos medicamentos serán evaluados por la Ley de Curas del Siglo XXI. Este es nuestro futuro ahora.
Notas a pie de página
[1] https://www.fda.gov/downloads/Ab …
[2] Eteplirsen para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne
[3] Marco Rubio a la FDA: No tire la esperanza de los niños moribundos