¿Por qué el desarrollo de una vacuna efectiva contra el VIH ha demostrado ser tan difícil?

Me vienen a la mente una serie de razones, algunas tienen un poco de jerga, así que estoy feliz de aclararlas si me lo piden:

  • el virus muta rápidamente (cubierto por Gary S.)
  • Las células T se eliminan lo suficientemente temprano como para prevenir una buena respuesta de células B (las células B dependen de las células T) (células B en la infección por VIH y la enfermedad).
  • Las espículas virales están ubicadas muy separadas, lo que permite pocos antígenos inmunogénicos a partir de los cuales se pueden generar anticuerpos (Pocos y muy alejados: cómo el VIH puede estar evitando el anti … [PLoS Pathog. 2010]). Además, muchos anticuerpos se producen a menudo contra el VIH, pero en realidad son pocos los que neutralizan (es decir, previenen la infección).
  • El virus está cubierto de azúcares (sitios de glucosilación) que son heterogéneos de virus a virus y que enmascaran las proteínas de la envoltura real.
  • Algunos de los mejores anticuerpos que los seres humanos pueden generar contra el virus VIH son autoreactivos (Polyreactivity aumenta la afinidad aparente de hormiga … [Nature. 2010]), o se originan a partir de precursores autorreactivos, o son extremadamente evolucionados (los anticuerpos experimentan evolución para aumentar su afinidad, pero algunos de los mejores anticuerpos neutralizantes contra el VIH son magnitudes más evolucionadas que el promedio de anticuerpos contra la gripe). Estas cosas hacen que sea bastante difícil producir anticuerpos anti VIH efectivos.

El gasto en investigación de vacunas contra el VIH ha ido creciendo constantemente desde que la Fundación Gates lo convirtió en una prioridad, por lo que actualmente no es el problema. En 2010, la Fundación Gates por sí sola hizo una donación de $ 375 millones para el trabajo de la vacuna contra el VIH.

El VIH es un candidato muy difícil para el desarrollo de vacunas. Tiene diferentes cepas del virus que tienen diferentes superficies proteicas que interactúan con las células humanas durante la infección. Por lo tanto, para encontrar una sola vacuna debe desarrollar una que cubra una que se debe encontrar que cubra una cantidad sustancial de los subtipos.

¿Cuántos subtipos de VIH-1 hay?

Las cepas del VIH-1 pueden clasificarse en cuatro grupos: el grupo “principal” M, el grupo “atípico” O y dos grupos nuevos, N y P. Estos cuatro grupos pueden representar cuatro introducciones separadas del virus de la inmunodeficiencia simia en humanos.

Los diferentes niveles de clasificación de VIH.
El grupo O parece estar restringido al oeste-centro de África y el grupo N -una cepa descubierta en 1998 en Camerún- es extremadamente raro. En 2009 se descubrió una nueva cepa estrechamente relacionada con el virus de la inmunodeficiencia del gorila simio en una mujer camerunesa. Se designó como el grupo P.1 del VIH-1. Más del 90% de las infecciones por VIH-1 pertenecen al grupo M del VIH-1 y, a menos que se especifique lo contrario, el resto de esta página se relacionará solo con el grupo M del VIH-1.

Dentro del grupo M se sabe que hay al menos nueve subtipos (o clados) genéticamente distintos de VIH-1. Estos son los subtipos A, B, C, D, F, G, H, J y K.

Ocasionalmente, dos virus de diferentes subtipos pueden encontrarse en la célula de una persona infectada y mezclar su material genético para crear un nuevo virus híbrido (un proceso similar a la reproducción sexual, y algunas veces llamado “sexo viral”). 2 Muchos de estos nuevos las cepas no sobreviven por mucho tiempo, pero las que infectan a más de una persona se conocen como “formas recombinantes circulantes” o CRF. Por ejemplo, CRF A / B es una mezcla de subtipos A y B.

La clasificación de las cepas de VIH en subtipos y CRF es un tema complejo y las definiciones están sujetas a cambios a medida que se realizan nuevos descubrimientos. Algunos científicos hablan de los subtipos A1, A2, A3, F1 y F2 en lugar de A y F, aunque otros consideran los primeros como sub-subtipos.

¿Qué pasa con los subtipos E y I?

Uno de los CRF se llama A / E porque se cree que fue el resultado de la hibridación entre el subtipo A y algún otro subtipo “padre” E. Sin embargo, nadie ha encontrado nunca una forma pura del subtipo E. Confusamente, muchas personas todavía se refieren a CRF A / E como “subtipo E” (de hecho, se llama más correctamente CRF01_AE).

Un virus aislado en Chipre se colocó originalmente en un nuevo subtipo I, antes de ser reclasificado como una forma recombinante A / G / I. Ahora se piensa que este virus representa un CRF aún más complejo compuesto por subtipos A, G, H, K y regiones no clasificadas. La designación “I” ya no se usa.

¿Cuáles son las implicaciones para una vacuna contra el SIDA?

El desarrollo de una vacuna contra el SIDA se ve afectado por la variedad de subtipos de virus y por la gran variedad de poblaciones humanas que necesitan protección y que difieren, por ejemplo, en su composición genética y en sus rutas de exposición al VIH. En particular, la aparición de superinfección indica que una respuesta inmune desencadenada por una vacuna para prevenir la infección por una cepa del VIH puede no proteger contra todas las demás cepas. La variedad cada vez mayor de subtipos encontrados dentro de los países sugiere que la efectividad de una vacuna puede variar entre poblaciones, a menos que se desarrolle un método innovador que proteja contra muchas cepas de virus.

Inevitablemente, diferentes tipos de vacunas candidatas tendrán que probarse contra diversas cepas virales en múltiples ensayos de vacunas, realizados tanto en países de altos ingresos como en países en desarrollo.

En julio de 2010, científicos del Instituto Nacional de Salud (NIH) anunciaron el descubrimiento de tres nuevos anticuerpos contra el VIH, el más poderoso de los cuales neutraliza el 91% de todas las cepas del VIH. Estos son los anticuerpos más fuertes encontrados hasta el momento, y podrían ser la clave para desarrollar una vacuna contra el SIDA.

Los anticuerpos del VIH en sí mismos no son raros, y los científicos regularmente encuentran los que son efectivos contra algunas cepas diferentes. Pero hasta el año pasado, el anticuerpo más poderoso encontrado solo protegido contra alrededor del 40% de las cepas. Las nuevas técnicas para identificar rápidamente los anticuerpos han cambiado esto y han provocado un número sin precedentes de avances: en el último año, se han identificado aproximadamente media docena de anticuerpos ampliamente neutralizantes. Estos nuevos anticuerpos son extremadamente potentes (neutralizan el virus a bajas concentraciones sanguíneas) y protegen contra muchas más cepas de VIH. La investigación fue publicada como dos artículos separados en Science.

http://www.sciencemag.org/conten

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Los nuevos anticuerpos se encontraron en la sangre de un hombre VIH positivo apodado Donor 45 en la literatura científica. Donor 45 es lo que se llama un no progresor a largo plazo. Lleva viviendo más de 20 años con buena salud y, aunque su cuerpo tiene una carga viral estándar, sus anticuerpos evitan que el virus invada sus células. Su cuerpo genera los anticuerpos de forma natural, y comenzaron a producirse después de que el virus ya estaba contraído. Los científicos no creen que los anticuerpos de Donor 45 sean el resultado de ningún gen especial, y esperan que el cuerpo de cualquiera pueda ser inducido para producirlos.

El VIH es un virus que infecta las células inmunes. Como el virus es interno, necesita una respuesta de Th1 (celular) y no de Th2 (anticuerpo) para eliminar el virus. Además, el virus latente se esconde dentro de las células CD4. Se necesitan fuertes señales Th1 de citoquinas como IFN para despertar el virus latente y luego eliminarlo del cuerpo.

Parte de la razón del desarrollo fallido de la vacuna ha sido la aplicación aberrante de vacunas basadas en anticuerpos para un virus latente. Esto solo funciona en casos limitados. Las vacunas basadas en células son mucho, mucho más complicadas de producir.

Creo que el futuro del diseño de la vacuna contra el VIH será el desarrollo de vacunas in situ (o “dentro del cuerpo”), como lo que está sucediendo con algunas vacunas contra el cáncer de próstata. Tal vacuna solo “dirigiría” la respuesta inmune apropiada dentro del cuerpo mientras que el sistema inmune respondería a cualquier tipo de virus presente. La vacuna también necesitaría ayudar a derogar los muchos mecanismos conocidos de escape inmune del virus y esto está demostrando ser posible en algunas vacunas contra el cáncer y el virus in situ actualmente en desarrollo.

Hay cuatro razones principales

  • El VIH es lo que se llama un “retrovirus”, lo que significa que incoopera en nuestro propio material genético.
  • El VIH es un virus que muta a un ritmo lo suficientemente rápido como para que el sistema inmunitario tenga dificultades para lidiar con él.
  • El VIH infecta principalmente un tipo de célula que modula la respuesta inmune (un tipo de células T, CD4 +), lo que significa que una respuesta inmune mediada por la vacuna sigue siendo difícil.
  • Existe una gran variación en los virus del VIH en todo el mundo

Encontrará una explicación muy clara y accesible de por qué en este sitio, que es un repositorio de dicha información:

Comprender los desafíos del desarrollo de vacunas contra el SIDA

Porque el virus del VIH muta rápidamente. Además, no obtuvimos una vacuna contra la varicela hasta los 90 y todavía no hay una vacuna para el resfrío común o el herpes y la vacuna contra la gripe solo ofrece inmunidad a corto plazo. Solo menciono estas cosas porque parece creer que crear una nueva vacuna segura y efectiva es una tarea relativamente fácil de hacer.

Se está realizando una gran cantidad de investigaciones en todo el mundo sobre la vacuna contra el VIH. Algunos científicos han afirmado que han logrado, en principio, obtener una vacuna eficaz contra el VIH. Muy pronto, la prueba de los pacientes se completaría y veríamos la vacuna en el mercado abierto.

Básicamente, el virus es malditamente “inteligente” para mutar demasiado rápido como para que nuestros sistemas inmunes lo sigan, y atacan las mismas células que nuestro cuerpo necesita para combatirlo (células T CD4 +). La inversión ha sido gigantesca. Entendemos el virus muy bien pero siempre estamos aprendiendo más. Todavía no hay una bala mágica, pero siempre hay terapias experimentales en las alas.