El tema más candente en 2017 es la aparición de la Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH) Q12 Lifecycle Management para la cual se espera el primer borrador del Grupo de Trabajo de Expertos (EWG) en junio de 2017.
ICH Q12 será el documento de orientación internacional sobre la gestión de los cambios posteriores a la aprobación en CMC de acuerdo con Q8-Q11. Parafraseando a todos los que no pertenecen al mundo de la fabricación y el control de la química (CMC), este será el documento que regirá todos los documentos para realizar cambios en un proceso.
Q8 Pharmaceutical Development y Q11 Development and Manufacture of Drug Substances describen en gran medida las metodologías de QbD para desarrollar el proceso de fabricación. Q9 Quality Risk Management y Q10 Pharmaceutical Quality Systems describen ampliamente cómo utilizar los principios de Q8 y Q11 para mantener un proceso bajo control.
Pero, ¿qué sucede si quieres hacer un cambio? Supongamos que, basándose en mis estudios de tecnología de fabricación, descubro que el uso de una nueva tecnología de sonda de pH me proporciona un mejor control que mi método anterior de medición de pH. De acuerdo con mi sistema de calidad, este cambio daría como resultado un cambio en mi estado validado. Por lo tanto, usando datos de escala de laboratorio, mostraría que mis mediciones de pH resultan en un proceso mejorado y calificaría el siguiente estado en la fabricación a través de un cambio apropiado.
¿Ahora que? Ahora he cambiado mi estado validado y ahora mi proceso es diferente de lo que se ha presentado para mi autorización de comercialización. ¿Estoy fuera de cumplimiento al vender mi sustancia farmacéutica fabricada con una sonda de pH diferente?
Para muchos de estos pequeños cambios, una evaluación de riesgos usando los principios en Q9 determinaría que ciertos cambios no requerirán trabajo reglamentario adicional. Sin embargo, para cambios un poco más grandes, muchas empresas son bastante conservadoras y realizan una presentación posterior a la aprobación para notificar a las autoridades de salud sobre un cambio de CMC. Por lo tanto, si bien la estructura para la gestión del ciclo de vida se analiza en el T8-11, las empresas son en gran medida adversas al riesgo y notificarán a las agencias independientemente de su seguridad.
¿Qué organelo celular se encuentra virtualmente en todas las células?
¿Por qué TALENs y Zinc Fingers son tan caros en comparación con CRISPR / Cas9?
Si nos fijamos en el gasoducto de FDA Generics, alrededor de 1/3 de las aplicaciones no deben obtener la aprobación de un nuevo genérico. En cambio, son Suplementos de Aprobación de Publicaciones (PAS) para notificar a la FDA de un cambio. Si bien una cantidad no trivial de PAS no se aprueba de inmediato, representa una cantidad considerable de trabajo tanto para la compañía como para la FDA para evaluar los cambios.
Tanto las empresas como las agencias han reconocido el gran beneficio de tener una guía clara sobre la gestión del ciclo de vida. Tomando prestado del Director de OPQ / CDER / FDA las posturas de Ashley Boam sobre ICH Q12, los beneficios incluyen: [1]
- Un enfoque armonizado sobre consideraciones técnicas y reglamentarias para la gestión del ciclo de vida
- Permitir un sector de fabricación de productos farmacéuticos flexible, ágil, de máxima eficiencia, que produzca productos farmacéuticos de alta calidad sin una supervisión reguladora amplia
- Muchos cambios de fabricación se manejan de manera efectiva bajo el Sistema de Calidad Farmacéutica (PQS) de la compañía sin la necesidad de aprobación regulatoria antes de la implementación.
- Se alienta a los fabricantes a perseguir constantemente la mejora continua, lo que conduce a una mayor garantía de suministro y oportunidades de innovación
Las agencias no quieren tener que cuidar a las compañías. Prefieren preferir que las empresas “hagan y digan” a través de los reportables anuales y los resúmenes de calidad del producto en lugar de “Cuéntalo y hazlo” a través de los Suplementos de Aprobación de Post (PAS) y las notificaciones de Cambio de Eficacia (CBE). En cambio, las empresas deberían proponer cómo planean administrarse ellas mismas, y las agencias aprobarían el plan en lugar de servir como la unidad de garantía de calidad de la empresa.
Hay dos conceptos principales que se proponen para Q12.
- Condiciones establecidas
- Proctocols de gestión de cambios de post-aprobación
CONDICIONES ESTABLECIDAS
Las Condiciones establecidas según lo definido por la FDA son ” la descripción del producto, proceso de fabricación, instalaciones y equipos, y elementos de la estrategia de control asociada, tal como se define en una aplicación, que aseguran el rendimiento del proceso y la calidad de un producto aprobado”. Coloquialmente, las personas generalmente consideran los compromisos regulatorios de las condiciones establecidas, aunque ese no es el idioma que le gusta a la FDA.
La EMA define las condiciones establecidas como cierta información vinculante o elementos relacionados con la fabricación y el control de un producto farmacéutico, incluida la descripción del producto, elementos del proceso de fabricación, instalaciones y determinados equipos, especificaciones [es decir, prueba, método y criterios] y otros elementos de la estrategia de control asociada (por ejemplo, condiciones de almacenamiento o vida útil), encontrados en una presentación, que aseguran el rendimiento del proceso y la calidad deseada de un producto aprobado / licenciado.
El PDMA ha estado años por delante de todos los demás. Las discusiones de la CMC con Japón dedican mucho tiempo a definir lo que se incluye en el Módulo 1, conocido como el Formulario de solicitud (AF). Todo lo que se incluye en el Formulario de solicitud se ha considerado vinculante y los cambios al Formulario de solicitud pueden ser bastante significativos. [2]
¿Qué es una condición establecida? De acuerdo con algunas listas hasta ahora, las condiciones establecidas pueden incluir:
- Nombres / Estructura / Composición
- Sitios de fabricación de DS / DP
- Instalaciones de prueba
- Fuente y especificaciones de materiales de partida
- Pruebas en proceso, pasos de operaciones, equipos, parámetros y rangos
- Especificación, pruebas, procedimientos analíticos y criterios de aceptación
- Sistemas de contenedores
- Duracion
- Estrategia de control en proceso
Hay un diagrama de flujo de mayor nivel proporcionado por el EWG sobre lo que se espera. [3]
Protocolos de gestión de cambios de aprobación posterior
Mucho mejor conocido como “protocolos de comparabilidad”. En lugar de seguir la estrategia de “informar y hacer” de realizar cambios, hay un impulso para decir cómo se debe “hacer y contar” y un protocolo aprobado para demostrar el cambio. Dichos protocolos ya son comunes para el cambio regular de componentes como bancos de células y estándares de referencia. Tanto la EMA como la FDA ya han alentado fuertemente el uso de protocolos de comparabilidad para agilizar el proceso regulatorio.
La EMA tiene un buen esquema para los protocolos de comparabilidad. Bajo el sistema tradicional, tanto la estrategia de control como las condiciones de operación se aprueban como un paquete. [4]
En el entorno posterior al Q12, la estrategia se aprueba independientemente del proceso. En su lugar, se pondría más énfasis en los protocolos de comparabilidad que a su vez permiten la rápida implementación de los cambios posteriores a la aprobación.
La gestión del riesgo de los protocolos de comparabilidad se basará en gran medida en una comprensión científica de cómo los cambios afectan el producto. Los cambios de proceso son inevitables durante el ciclo de vida de un medicamento. Determinar un margen de cambio aceptable mientras se mantiene un proceso capaz requiere el uso de una gran cantidad de conocimientos científicos y habilidades estadísticas. [5]
Hay una gran cantidad de gestión de riesgos en el futuro próximo. Debido al tipo de procesos que se están aprobando ahora y la mayor velocidad para aprobar nuevos medicamentos, hay mucha más carga para mantener el ciclo de vida de un medicamento y presentar cambios regulares durante décadas.
Notas a pie de página
[1] http://c.ymcdn.com/sites/www.cas…
[2] https://www.pmda.go.jp/files/000…
[3] http://www.ema.europa.eu/docs/en…
[4] https://www.pmda.go.jp/files/000…
[5] https://www.aaps.org/uploadedFil…
