Excelente pregunta! Esto garantiza una respuesta larga (siéntate y relájate). Mi experiencia al contestar esta pregunta se basa en los cursos de química orgánica / médica avanzada que he tomado, mis experiencias en biología sintética y algunas opiniones personales de mis conversaciones con profesores.
No, la Edad de Oro de las moléculas pequeñas no ha terminado. Sostengo que todavía hay una necesidad de investigación de moléculas pequeñas , pero también debe haber más inversión en investigación biológica.
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Pequeña molécula de investigación.
El NCI define un fármaco de molécula pequeña (SMD) como un efector de biomacromoléculas como proteínas, ARN y ADN [1]. Siguiendo la Regla de cinco de Lipinski, las mejores DME son <500 Da, con un límite superior de 900 Da [2]. La definición de Bayer Pharmaceuticals se alinea con esto también [3]. Dado que ha habido décadas de investigación dedicada a la investigación de moléculas pequeñas, la mayoría de los fármacos en el mercado son fármacos de moléculas pequeñas [4]. Esto también implica que ha habido mucha investigación sobre el parto con DME y su farmacología en el cuerpo [5] [6] [7].
Las SMD normalmente se dirigen a las proteínas receptoras como los GPCR (receptores acoplados a la proteína G) que es una superfamilia de proteínas que controlan la expresión de muchos genes. En términos más generales, las SMD se dirigen a muchas proteínas diferentes para inhibir, alterar y / o activar diferentes efectos [8]. Esto hace que la investigación SMD sea indispensable en medicina y salud pública porque los SMD tienen un historial probado para ayudar a prevenir y tratar enfermedades.
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Dado que nuestras corporaciones de investigación farmacéutica en el mundo desarrollado obtienen la mayor parte de su dinero produciendo medicamentos para enfermedades que afectan a las personas del mundo desarrollado, esto significa que hay menos fondos de investigación dedicados a enfermedades prominentes en países menos desarrollados / en desarrollo. Esto incluye enfermedades tropicales desatendidas [9], enfermedades raras (de ahí la aparición de medicamentos huérfanos) [10] y algunas enfermedades infecciosas endémicas de las regiones más pobres [11].
Con los tiempos cambiantes, se está otorgando más incentivos gubernamentales a las compañías farmacéuticas para diseñar fármacos para este tipo de enfermedades de una manera económica [12] [13] [14]. El primer enfoque es (o al menos debería ser utilizado) para desarrollar SMD para ellos, ya que esta es la tecnología que tenemos las mejores estrategias desarrolladas y perfeccionadas a lo largo de las décadas. Creo que es cierto que la mayoría de las frutas de bajo costo han sido recolectadas, pero estos son árboles con curas para enfermedades que afectan a nuestro canadiense / estadounidense / Reino Unido / etc. poblaciones. Todavía hay un bosque completo de curas para otras enfermedades que aún no nos afectan * .
Decir que las SMD deberían tener una prioridad menor en el período 2021-2030 sería una recomendación peligrosa. Muchos de mis pares (y profesores) del diseño de fármacos estarían muy en desacuerdo con la des-priorización también. En la actualidad, las SMD siguen siendo el principal combatiente contra las bacterias resistentes a los antibióticos, por ejemplo [15] [16]. La Universidad de Waterloo (donde hice mi bachillerato) también está jugando un papel en la lucha contra este desafío [17].
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Investigaciones biológicas.
Las SMD a menudo tienen efectos secundarios. Algunos de los mejores SMD pueden tratar un síntoma muy bien a costa de producir un nuevo síntoma que sea un poco más manejable, pero quizás más doloroso y costoso. Un ejemplo “simple” son analgésicos basados en el farmacóforo de la morfina. Pueden minimizar el dolor experimentado por los pacientes, pero pueden ser adictivos, lo que también les abre un enorme mercado negro [18] [19].
Estos efectos secundarios son en parte causados por los efectos metabólicos involuntarios y la unión no específica / involuntaria a los objetivos equivocados, lo que provoca otras respuestas perjudiciales. La investigación de SMD aborda esto con mejores sistemas de administración de fármacos, pero los productos biológicos abordan estos problemas y más.
Un biológico es una especie de biomacromolécula ( p . Ej. , Carbohidrato, proteína, péptido, aptámero de ADN / ARN) que puede inhibir / alterar / activar la actividad de “algo” por valor terapéutico [20] al igual que las DME. Los productos biológicos pueden ser significativamente mejores que los SMD para algunos desafíos y limitaciones porque pueden diseñarse para tener CI50 extremadamente bajos para objetivos específicos, tienen mejores mecanismos de acción y son más amigables con el medio ambiente (en lo que respecta a su producción).
Bajo IC50 y otras propiedades mejoradas
Cuando un biológico tiene un valor IC50 bajo, intuitivamente significa que la afinidad de unión es extremadamente fuerte. Formalmente, la definición se da en esta respuesta de Quora. Los productos biológicos pueden diseñarse para unirse muy fuertemente a receptores específicos a los que desee dirigirse. Este proceso de diseño se puede llevar a cabo de manera racional, aleatoria o híbrida. Depende de si conoce la estructura 3D de su receptor.
Si lo hace, podría usar dinámicas moleculares y simulaciones de acoplamiento para crear racionalmente un banco de biológicos potenciales. Si no lo hace, puede usar la evolución dirigida para producir al azar un biológico mutante con una unión potencialmente mejor (determinado por algo como SPR [21]). Para las estrategias de evolución dirigidas a proteínas ya existen, y estas son una combinación emergente de la misma con la biología sintética para agilizar el largo flujo de trabajo [22]. Para los aptámeros, tienes SELEX [23] y Pegaptanib para ilustrar. Recomiendo este artículo para aprender más sobre el papel de la evolución dirigida en la mejora de los biológicos en general, no solo en la afinidad de unión [24]. Estas mejoras incluyen una mejor estabilidad in vivo , vidas útiles más largas, inmunogenicidad reducida, cargas metabólicas más bajas, menor toxicidad, etc.
Mejores mecanismos de acción
Las DME básicamente se adhieren a los receptores y provocan una respuesta que proporciona un beneficio terapéutico, pero generalmente se limitan a este modo de acción. Los productos biológicos también pueden hacer esto, pero tienen el potencial de tratar enfermedades a nivel genético mejor que algunas DME. Esto es especialmente útil para enfermedades como el cáncer [25] utilizando RNAi. Y, por supuesto, el poster-hijo de la terapia génica: CRISPR. Muchos han citado a CRISPR como la clave para tratar muchas enfermedades genéticas, pero todavía hay mucha optimización para convertirlo en una tecnología segura [26].
Algunos productos biológicos como los anticuerpos monoclonales rediseñados pueden proporcionar inmunización pasiva contra enfermedades para tratar los síntomas, como los agregados de proteína Tau en la enfermedad de Alzheimer [27]. Estos son solo algunos de los muchos ejemplos de avances biotecnológicos en terapias clínicamente importantes.
Amabilidad con el medio ambiente
La producción de SMD generalmente implica la quimiocatálisis con reactivos e intermedios que pueden ser tóxicos para los ecosistemas si se eliminan de forma inadecuada. Si hay un elemento biológico que puede proporcionar un mejor valor terapéutico para la enfermedad en cuestión, entonces tiene la posibilidad de convertirse en la prescripción / tratamiento de referencia. La producción de lo biológico requeriría entonces biorreactores ( es decir, cultivos grandes de microbios). Esto produce una gran cantidad de desechos líquidos, pero (por lo que imagino), ninguno de esos desechos de cultivos es particularmente tóxico. Este aspecto de los productos biológicos es más especulativo.
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Tanto las SMD como la investigación en biología son necesarias para prevenir y tratar las enfermedades, y se les debe dar prioridad a las que sirven mejor en 2021-2030. Los SMD ya están desarrollados porque la mayoría de los medicamentos son SMDS, y el proceso de diseño de medicamentos para SMD está bien establecido con mejoras continuas. Los productos biológicos abren muchos nuevos enfoques para abordar las enfermedades y deberían seguir viendo más inversiones en el período 2021-2030. Esto es especialmente importante para las enfermedades que las DME no lograron tratar por completo, como las relacionadas con el cáncer y la neurodegeneración.
Esta fue una publicación larga, pero espero que el lector haya podido aprender una o dos cosas. Si hay una jerga que he usado y que no conoces, ¡por favor comenta a continuación y lo aclararé tan pronto como pueda!
Aclamaciones.
Para mi blog, visite SynbioToronto .
Notas a pie de página
[1] Diccionario de NCI de términos de cáncer
[2] http://www.nature.com/nature/jou…
[3] Productos farmacéuticos | Bayer – Moléculas pequeñas y grandes
[4] Innovación en la industria farmacéutica: nuevas estimaciones de los costos de I + D
[5] Sistemas de administración de fármacos: entrada en la corriente principal
[6] PEGilación, enfoque exitoso para la administración de medicamentos
[7] Polímeros que responden al pH y a la temperatura en la administración de fármacos
[8] http://journals.plos.org/ploscom…
[9] Los parásitos más espantosos: enfermedades tropicales desatendidas: defectos del tubo neural
[10] Enfermedades raras y medicamentos huérfanos
[11] Enfermedades de la pobreza – Wikipedia
[12] Enfermedades infecciosas desatendidas: ¿son adecuados los mecanismos de incentivo de atracción y extracción para promover la investigación sobre el desarrollo de fármacos?
[13] Incentivos para la investigación y el desarrollo de medicamentos huérfanos en los Estados Unidos
[14] Incentivos para la Vigilancia de Enfermedades, Informes y Respuesta
[15] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc…
[16] Identificación de una molécula pequeña que simultáneamente suprime la virulencia y la resistencia a los antibióticos de Pseudomonas aeruginosa.
[17] Waterloo Pharmaceuticals Inc: el siguiente paso para frenar las infecciones bacterianas resistentes a los antibióticos | Investigación
[18] Abuso de opioides en el dolor crónico – Conceptos erróneos y estrategias de mitigación – NEJM
[19] El mercado negro de Canadá para el fentanilo de drogas ilícitas en auge
[20] Biopharmaceutical – Wikipedia
[21] Resonancia de plasmones superficiales – Wikipedia
[22] http://pubs.rsc.org/en/content/a…
[23] SELEX-A (r) método evolutivo para generar ligandos de ácido nucleico de alta afinidad
[24] Optimización de terapias de proteínas por evolución dirigida
[25] La primera entrega dirigida de ARNip en humanos a través de una nanopartícula basada en polímeros de ciclodextrina autoensamblado: del concepto a la clínica
[26] Quora Respuesta del usuario a ¿Puede CRISPR usarse terapéuticamente en humanos?
[27] La inmunización pasiva con anticuerpos de Phospho-Tau reduce la patología de Tau y los déficits funcionales en dos modelos distintos de taupatías de ratón
