Creo que David Chan tocó algunos de estos conceptos, pero trataré de ahondar un poco más. Este diagrama muestra el proceso de descubrimiento y desarrollo de fármacos y le da una idea de algunas de las actividades que se llevan a cabo en varias etapas del proceso y las tasas de abandono de medicamentos en diferentes etapas del proceso.
Gran parte de la investigación que ve aparecer en la prensa popular es preclínica. O bien una pequeña empresa de biotecnología o un laboratorio académico está tratando de generar interés en su investigación. Su objetivo es atraer inversores, o grandes socios farmacéuticos para ayudar con el proceso más costoso: ejecutar todos esos ensayos clínicos.
En el caso de los laboratorios académicos, su principal interés es generar documentos (lo que conduce a más fondos). Una de las consecuencias de este enfoque en la escritura es la creación de resultados irreproducibles. Este tema llegó a un punto crítico en 2014 después de que una serie de documentos resaltara que algunos de los trabajos de investigación sobre cáncer más frecuentemente citados no pudieron ser verificados (hasta un 60-70% de los resultados). Esto fue particularmente alarmante para las compañías farmacéuticas, ya que habían comenzado a transferir más de sus dólares de investigación a socios académicos y de biotecnología y lejos de sus propios programas internos.
Después de que aparecieron estos documentos, comenzamos a ver dentro del movimiento Ciencia Abierta un mayor énfasis en la reproducibilidad y un llamamiento dentro de la comunidad científica para la validación independiente de los resultados y la publicación de resultados crudos y derivados.
- Una investigación abierta de la reproducibilidad de la investigación en biología del cáncer
- Lo creas o no: ¿cuánto podemos confiar en los datos publicados sobre posibles objetivos de medicamentos?
- Desarrollo de fármacos: elevar los estándares para la investigación de cáncer preclínico
- Datos brutos: ¿cuán generalizado es el problema de los resultados irreproducibles? – Fuego en la mente
Además, uno de los mayores problemas con la investigación del cáncer es la falta de fidelidad con la mayoría de los modelos de enfermedades. Gran parte del trabajo inicial se realiza utilizando líneas celulares y xenografías de ratones, que no recapitulan el microambiente tumoral 3D. Las líneas celulares son planas y tienen una mala costumbre de evolucionar a lo largo del tiempo; y pegar tejido tumoral en un ratón no refleja con precisión cómo evoluciona el cáncer de forma natural en un paciente. Recientemente, comenzamos a ver que los PDX (xenografías derivadas de pacientes) se abren paso en los laboratorios de investigación. Estos le dan una vista más precisa de la enfermedad de un paciente en particular y le permiten potencialmente utilizar el ratón como avatar de la enfermedad, lo que le permite probar diferentes regímenes de medicamentos en diferentes ratones para ver cuáles responden mejor al tratamiento antes de administrarlo. a un paciente
Sin embargo, incluso con el tejido tumoral PDX, no recapitula con precisión el microambiente tumoral. Por lo tanto, no tendemos a ver el desarrollo del tejido estromal en un ratón. El tejido estromal actúa como una barrera protectora alrededor de algunos tipos de tumores y puede evitar que un medicamento llegue al tumor. Por lo tanto, aunque tenga éxito en administrarle el medicamento a un ratón, superar el tejido estromal de un paciente real es otra historia.
Todos estos factores afectan la forma en que se valida la investigación de descubrimiento de fármacos antes de iniciar el desarrollo de fármacos y pueden retrasar el proceso de llevar a cabo ensayos clínicos. El proceso de prueba en sí mismo no está exento de desafíos. Actualmente, alrededor del 4-6% de los pacientes elegibles participan en los ensayos clínicos y puede ser un desafío reclutar pacientes para un ensayo. Es aún más difícil obtener muestras de tumores de pacientes después de que hayan fallecido. Hay un par de hospitales que tienen programas de “autopsia caliente” que recolectan tumores y metástasis de pacientes poco después de la muerte. Estos programas han revolucionado nuestra visión de enfermedades particularmente difíciles como el cáncer de páncreas.
Sin embargo, en última instancia, los medicamentos fracasarán durante los ensayos clínicos debido a la falta de seguridad o eficacia. Esto hace que las compañías farmacéuticas vuelvan a los pasos anteriores en el proceso y traten de corregir los problemas que están viendo durante los ensayos clínicos. Estos problemas pueden deberse a la falta de biodisponibilidad del fármaco (no podemos obtener suficiente cantidad del fármaco en el tumor), a los problemas de tolerancia del fármaco en el paciente, a tratar de determinar si hemos segmentado la población de pacientes correctamente para este fármaco basado en una variedad de factores genómicos tumorales, identificando súper-respondedores de no respondedores, ideando nuevas estrategias de cóctel de drogas, etc.
Ojalá fuera más fácil y rápido. Estamos comenzando a ver nuevas formas de realizar ensayos clínicos que nos dan mejores respuestas. Y estamos viendo aparecer nuevas plataformas de diagnóstico, junto con nuevas clases de medicamentos (como inmunoterapéuticos y conjugados de anticuerpos y medicamentos) que parecen prometedores.
