Identificación del objetivo
Hay literalmente cientos de miles de artículos científicos potencialmente relevantes publicados cada año, nadie tiene la capacidad de leerlos a todos o incluso leer los artículos de revisión que intentan resumirlos. Aquí hay un gráfico que muestra solo la cantidad de artículos publicados en biomedicina a lo largo del tiempo:
(Crédito de la imagen: Retos Terrícolas)
Ya hemos superado la marca de un millón de documentos por año, y la curva parece ser exponencial (incluso si eso no persiste, sigue siendo una cantidad insostenible de información para cualquier ser humano, o incluso grupo de humanos, para profundizar de manera realista. )
Aquí es donde comienza la ciencia básica que conduce al desarrollo de medicamentos. Saber qué objetivo elegir es uno de los componentes más importantes del desarrollo temprano de medicamentos. Eventualmente, todas las empresas las resolverán, pero quien llegue primero tiene una enorme ventaja en términos de ventas totales.
Parece ser un lugar natural para el aprendizaje automático: el procesamiento del lenguaje natural revisa toda la literatura científica, lo ideal es incluso evaluar qué tan buenos son los datos y luego identificar posibles objetivos farmacológicos como resultado. Por lo que sé, nadie está haciendo esto actualmente (Divulgación completa: envié un currículum vitae oculto a Google hace unos años, ofreciéndome para ayudar a encabezar esta capacidad, ya que tengo una base bastante sólida en todas las áreas relevantes y ya tenía desarrollé una aplicación similar para analizar datos de ensayos clínicos. Nunca obtuve una respuesta).
Desarrollo del plomo
Históricamente, las empresas han adoptado diferentes enfoques para desarrollar clientes potenciales. Hubo un enfoque de selección alta, un enfoque de disparo químico donde literalmente se examinaron millones de compuestos a través de dianas farmacológicas potenciales, cualquier cosa “atascada” luego fue evaluada por su capacidad para activar o inhibir fisiológicamente ese objetivo, y luego se utilizó química combinatoria para optimizar esos cables químicos para cosas como toxicidad, biodisponibilidad, farmacocinética óptima, selectividad del objetivo. Este enfoque fue modestamente exitoso, pero dada la gran cantidad de esfuerzo invertido, no sé si estaba justificado.
Un segundo enfoque, completamente diferente, ha sido el denominado “diseño racional de fármacos”, en el que se observaron las estructuras de las proteínas y luego las moléculas se sometieron a ingeniería inversa para unirse a sitios específicos de esas proteínas en función de las interacciones químicas previstas. Una vez más, este enfoque ha sido modestamente exitoso, en gran parte porque existe una gran brecha entre la predicción y el resultado.
(Crédito de la imagen: mutaciones residuales y su impacto en la estructura y función de la proteína: detección de cambios beneficiosos y patogénicos)
Lo anterior es un árbol filogenético de la principal proteína de histocompatibilidad (una especie de señal de IFF para las células) en las aves. El objetivo de la imagen es mostrar cómo las mutaciones individuales en los residuos de aminoácidos pueden dar lugar a grandes cambios en la estructura conformacional 3D.
Es decir, en esencia, el “problema de plegamiento de proteínas”: ¿cómo se puede predecir con precisión la estructura tridimensional de una proteína a partir de su secuencia de aminoácidos? Este ha sido un problema importante en bioquímica desde que se fundó el campo. Se han logrado algunos avances, pero todavía estamos muy lejos de poder predecir uno de otro. Esta es una buena oportunidad para que el aprendizaje automático ayude (las interacciones estructurales en 3D son enormemente difíciles de calcular debido a la gran cantidad de ellas e influencia entre sí, imagínese el problema del vendedor ambulante pero donde cada parada cambió las distancias entre todas las demás ciudades un ejemplo) y ciertamente hay esfuerzos en camino para hacerlo. Mi corazonada es que, al igual que Google translate, un esfuerzo de fuerza bruta podría terminar siendo la respuesta en lugar de una verdadera solución elegante y perfecta. Pero ya veremos.
De todos modos, si podemos mejorar nuestra capacidad de modelar los cambios estructurales de proteínas 3D en presencia de diferentes moléculas de fármacos, entonces será más fácil predecir qué pistas serán más prometedoras antes de tener que ir in vitro y realmente controlarlas.
Toxicología
Creo que este sería en realidad el área más impactante que podríamos abordar de manera realista con el aprendizaje automático en el futuro cercano a mediano plazo (quizás en un futuro más lejano podremos predecir con exactitud cuánto beneficiarán en realidad las drogas a diferentes personas sin dándoselos, ese sería el santo grial, pero creo que todavía estamos bastante lejos de allí.) Es decir, ¿podemos predecir con razonable precisión la probabilidad de que un fármaco cause algún tipo de daño basado en el modelado por computadora? Y, lo que es más importante, ¿pueden extrapolarse esos resultados para ser aplicables a la gran mayoría de las personas con diferentes antecedentes genéticos? Ni siquiera sabría por dónde empezar con el desarrollo de algoritmos de aprendizaje automático para hacer eso, pero la EPA parece estar tratando de lograrlo [1] (o al menos lo es en la actualidad, una vez que la persona encargada de la muerte cerebral de Donald Trump toma todas las apuestas están apagadas.)
Notas a pie de página
[1] Pronóstico de toxicidad
