¿Cuáles son las enfermedades que pueden detectarse de manera confiable por el olor?

Simplemente analice el aliento, el moco, la saliva, el sudor o la orina de alguien y diagnostique si tiene diabetes, cáncer, EPOC, EII, infección por Clostridium difficile (CDI), tuberculosis (TB) o cualquier otra enfermedad. Ahora eso sería una revolución sísmica en medicina. Por un lado, completamente no invasivo en completo contraste con las grapas actuales, agujas y muestras de sangre, y el dolor y el miedo que conllevan. También se puede hacer con la mayor frecuencia posible, incluso cuando está dormido o anestesiado durante la cirugía, incluso en tiempo real, como punto de atención, es decir, verdaderamente portátil y, por lo tanto, verdaderamente móvil. La idea subyacente es que las emanaciones fisiológicas del cuerpo comunican de manera confiable las firmas únicas de las enfermedades subyacentes en forma de mezclas singulares de compuestos orgánicos volátiles ( VOC ), es decir, el ‘ volatiloma ‘ humano. La realidad, OTOH, es un golpe agudo y doloroso, ya que la realidad del terreno es una de las que la mayoría de estas posibilidades no son remotamente factibles en el futuro cercano.

Los historiadores de Volatilome señalan al químico francés, Antoine Lavoisier, como la inspiración moderna para el diagnóstico que utiliza el aliento exhalado (1). Mostró que el cuerpo produce y exhala dióxido de carbono. A su vez, esto se convirtió en la base de la capnografía, el control de la presión de concentración o la presión parcial del dióxido de carbono en los gases respiratorios, la prueba de aliento más común. A pesar de las raíces anticuadas, el uso de firmas exclusivas de la respiración y otras emanaciones para el diagnóstico de la enfermedad sigue siendo un tema de investigación profundo y lejos de mucha utilidad práctica. Una revisión de 2014 enumera un total de solo 7 pruebas aprobadas por la FDA aprobadas por la FDA (ver más abajo de 2).

Obstáculos al muestreo generalizado no invasivo de emanaciones corporales para el diagnóstico de enfermedades

I. A diferencia de la olfacción animal, la tecnología humana se mantuvo demasiado restringida en la elección de qué analizar

El enfoque analítico estándar predeterminado para muestrear y analizar los compuestos presentes en las emanaciones es confiar en el análisis de “espacio de cabeza” (3, ver más abajo de 4), jerga que significa tomar muestras de lo que ya está en la fase gaseosa, es decir, ya volátil en el material. en lugar de intentar extraer compuestos de interés de ella.

El problema es que esto puede cortar una porción del pastel demasiado delgada. Esto se ve en los resultados ya que los enfoques técnicos continúan fallando para imitar lo que hacen los animales sin esfuerzo cuando usan el olfato para comunicarse, buscar y evaluar la salud de quienes los rodean. Esto nos lleva a los animales y su notable capacidad para olfatear la enfermedad tanto que los informes anecdóticos sugieren que incluso pueden ser mucho más precisos en el diagnóstico de enfermedades humanas en comparación con las tecnologías humanas.

Dos enfermedades con una investigación sustancial en animales que las detectan con éxito en humanos son los Cánceres de piel en perros y la TB en ratas gigantes africanas con bolsa .

I A. Los perros pueden detectar espontáneamente el cáncer de piel humano y también pueden ser entrenados para detectar la infección por Clostridium difficile (CDI)

En 1989, The Lancet publicó lo que es quizás el primer informe moderno de un perro olfateando el melanoma de su propietario (ver más abajo de 5)

En 2001, un estudio anecdótico de seguimiento (6) agregó otros dos informes de casos de perros que olfatean con precisión las lesiones de cáncer de piel.

• Uno, un informe de Londres, Reino Unido sobre Parker, un labrador mascota que lo olfateó en el muslo izquierdo de un hombre de 66 años. El paciente había desarrollado un parche de eccema allí. Tratado sin éxito con esteroides tópicos y antifúngicos, creció lentamente durante 18 años. En 1994, Parker se convirtió en un miembro de la familia. Alrededor de 1999, Parker comenzó a empujar persistentemente su nariz contra la pierna del pantalón del paciente y oler la lesión debajo de ella, es decir, podía oler algo sobre la lesión incluso a través de la ropa. Esto indujo al paciente a volver a consultar a su médico de familia. La lesión se extirpó en septiembre de 2000 y la histología mostró que es un carcinoma de células basales completamente extirpado. Una vez que la lesión se eliminó completamente, Parker ya no mostró interés en esa área.
• El otro, por George, un schnauzer de la unidad K-9 de Florida, EE. UU., Entrenado por su manejador retirado para reconocer muestras de melanoma maligno in vitro . Un dermatólogo local había leído el informe del caso original de Lancet de 1989 y se había unido al manejador para ver si dicho resultado era repetible con otro perro. Cuando George fue presentado a un paciente con varios lunares considerados libres de cáncer, se volvió “loco” por una mole en particular, que cuando se eliminó confirmó una “enfermedad maligna temprana”.

Los autores de este segundo informe de caso especularon que los perros también podrían detectar olores asociados con enfermedades específicas como la tuberculosis y el Ébola.

En 2012, The BMJ publicó un estudio de prueba de principio sobre Cliff, un beagle de 2 años de edad entrenado para detectar la infección humana por Clostridium difficile (CDI) con una precisión notable (7).

Dichos informes han provocado estudios más sistemáticos, que concluyen que los perros podrían detectar olores únicos que emanan del melanoma humano y otros cánceres (8, 9, 10).

El problema es que el alcance clínico para usar perros para diagnosticar enfermedades es limitado dados los costos, el esfuerzo, el espacio y el tiempo requeridos para entrenar perros olfateadores para detectar diversas enfermedades (11).

IB. Se pueden entrenar ratas gigantes africanas con bolsa para detectar de manera confiable la tuberculosis humana (TB)

Utilizado para diagnosticar tuberculosis pulmonar en entornos de escasos recursos, la tinción microscópica anticuada de Ziehl-Neelsen es un método estándar para detectar Mycobacterium tuberculosis en el esputo (moco con tos). Algunos estudios sugieren que la rata con bolsa gigante entrenada no es tan sensible y precisa, sino que también puede procesar> 50 veces más muestras por día en comparación con un técnico de laboratorio, es decir, mucho más económico (12). La OMS recomienda que los microscopistas no analicen más de un promedio de 20 muestras por día para minimizar diagnósticos erróneos (13) mientras que dos ratas con bolsa africana gigante entrenadas podrían alcanzar un total de 70 resultados de consenso en 32 minutos durante 2 sesiones cada una. Esto significa que las ratas entrenadas podrían detectar poblaciones más grandes en un tiempo mucho más corto, lo que significa un diagnóstico de TB más rápido y, por lo tanto, un potencial de transmisión de TB reducida, es decir, un enorme beneficio para la salud pública.

El siguiente video muestra cómo la empresa social belga APOPO entrena a estas ratas en Tanzania para diagnosticar con precisión la TB a partir de muestras humanas.

II. Esfuerzos de investigación inadecuados para deconstruir el Volatilome humano

Claramente, los animales son capaces de oler una mezcla más amplia y compleja de sustancias químicas volátiles que las técnicas de extracción química más sofisticadas que se utilizan en el análisis de volatiloma fallan (3). Para que las tecnologías puedan replicar lo que los animales parecen hacer sin esfuerzo, la investigación necesita desentrañar sistemáticamente el volatiloma humano y establecer una base de referencia de lo que se ve en salud para poder discernir y diagnosticar la causa de la enfermedad. salud simplemente por analizar las emanaciones de alguien.

¿Qué compuestos están presentes en la respiración normal, la orina, las emanaciones de la piel, la saliva, la sangre y las heces? Un compendio del volatiloma humano sano se describió por primera vez en 2014 (14), lo que significa que un estudio fundacional se ha producido solo en el pasado reciente. Este estudio es fundamental por las siguientes razones,

• Identificó compuestos en el aliento (874), orina (279), emanaciones de la piel (504), saliva (353), sangre (130), heces (381).
• Clasificó estos compuestos por su número de registro CAS (CAS), identificador numérico único asignado a cada sustancia química descrita en la literatura científica publicada.
• Cientos de artículos científicos revisados ​​por pares se publican rutinariamente sobre el volatiloma humano. El problema es que todavía no existe una estandarización de los procedimientos ni de los informes de datos . Como resultado, la literatura está inundada de duplicados .
• ¿El aliento exhalado realmente tiene ~ 3000 compuestos diferentes? Umm, parece que es menos de un cuarto de eso.
• Este documento de 2014 (14) es, por lo tanto, el primer paso en la dirección correcta, concretamente para consolidar, sintetizar y reducir la información publicada en una “megatabla” potencialmente universal de compuestos presentes en emanaciones humanas saludables.

III. Demasiada sensibilidad técnica a veces puede ser demasiado

• Las iteraciones durante décadas han mejorado enormemente la sensibilidad de los métodos de análisis de volatiloma de vanguardia como la cromatografía de gases-espectrometría de masas (GC-MS) y la espectrometría de masas por transferencia de protones (PTR-TOF-MS), flujo de iones seleccionados. espectrometría de masas de tubo (SIFT-MS) y otras técnicas tales que pueden medir fácilmente ~ 1000 compuestos.
• El problema es que la mayoría de los estudios de volatilome investigan un puñado de sujetos, no los miles necesarios para validar variables que son diferentes entre aquellos con o sin enfermedades.
• Una revisión (1) sugiere que el número de sujetos debe ser> 5 veces el número de analitos medidos, claramente algo que agrega un costo prohibitivo a dichos estudios pero no aumenta las posibilidades de lo que ellos llaman ‘correlaciones vudú’, un problema compuesto por dividir poblaciones de prueba más en subgrupos.
• Los datos de Volatilome tampoco están estandarizados, como tampoco lo son los procedimientos (1, 3, 14, 15, 16, 17, 18). Esto hace que los metanálisis, es decir, la comparación de datos en múltiples estudios, sean casi imposibles.
• Como con tantos temas en investigación biomédica, los estudios de volatiloma humano hasta ahora han prestado escasa atención a la microbiota humana (19), cómo da forma al volatiloma humano y cómo ese proceso no solo difiere entre salud y enfermedad sino que también produce diferentes resultados, es decir, diferente firmas volátiles (1, 3).

Dicho esto, hay varias enfermedades con posibles biomarcadores volátiles que esperan la validación final (véanse las tablas a continuación de 20). El cielo es el límite para diagnosticar enfermedades a través de sus olores distintivos.

Bibliografía

1. Amann, Anton, et al. “El volatiloma humano: compuestos orgánicos volátiles (VOC) en el aliento exhalado, emanaciones de la piel, orina, heces y saliva”. Journal of breath research 8.3 (2014): 034001.

2. Amann, Anton, et al. “Análisis del aliento exhalado para la detección de enfermedades”. Annual Review of Analytical Chemistry 7 (2014): 455-482.

3. Kimball, Bruce A. “metaboloma volátil: problemas y perspectivas”. (2016). http://www.future-science.com/do…

4. Restek, A. “Guía técnica para análisis de espacio de cabeza estático usando GC”. Restek Corp (2000): 11-12. http://www.restek.com/pdfs/59895…

5. Williams, Hywel y Andres Pembroke. “Perros rastreadores en la clínica de melanoma”. The Lancet 333.8640 (1989): 734.

6. Church, John y Hywel Williams. “¿Otro perro rastreador para la clínica?” The Lancet 358.9285 (2001): 930. http://www.thelancet.com/pdfs/jo…

7. Bomers, Marije K., et al. “Usar la sensibilidad olfativa superior de un perro para identificar Clostridium difficile en heces y pacientes: prueba de estudio de principio”. (2012): e7396. http://www.bmj.com/content/bmj/3…

8. Pickel, Duane, et al. “Evidencia de detección olfativa canina del melanoma”. Applied Animal Behavior Science 89.1 (2004): 107-116. http://sniffoutcancer.org/images…

9. Moser, Emily y Michael McCulloch. “Detección canina de cánceres humanos: una revisión de métodos y precisión”. Journal of Veterinary Behavior: Clinical Applications and Research 5.3 (2010): 145-152. https://www.researchgate.net/pro…

10. Jezierski, Tadeusz, y col. “Estudio del arte: olfato canino utilizado para la detección del cáncer en base al olor de la respiración. Perspectivas y limitaciones”. Journal of breath research 9.2 (2015): 027001. https://www.researchgate.net/pro…

11. Buljubasic, Fanis y Gerhard Buchbauer. “El olor de las enfermedades humanas: una revisión sobre compuestos orgánicos volátiles específicos como biomarcadores de diagnóstico”. Flavor and Fragrance Journal 30.1 (2015): 5-25.

12. Mgode, Georgies F., et al. “Diagnóstico de tuberculosis por ratas con bolsa gigante africanas entrenadas e impacto de confusión de patógenos y microflora del tracto respiratorio”. Revista de microbiología clínica 50.2 (2012): 274-280. Diagnóstico de Tuberculosis por Ratas con Bolsas Gigantes Africanas Capacitadas e Impacto Confusivo de Patógenos y Microfloras del Tracto Respiratorio

13. Organización Mundial de la Salud, et al. “Manejo de la tuberculosis: capacitación para los coordinadores de tuberculosis del distrito”. (2005). http://apps.who.int/iris/bitstre…

14. de Lacy Costello, Ben, et al. “Una revisión de los volátiles del cuerpo humano saludable”. Journal of breath research 8.1 (2014): 014001. https://www.researchgate.net/pro…

15. Pereira, Jorge, et al. “El análisis de la respiración como una frontera potencial y no invasiva en el diagnóstico de la enfermedad: una visión general”. Metabolitos 5.1 (2015): 3-55. El análisis de la respiración como una frontera potencial y no invasiva en el diagnóstico de enfermedades: una visión general

16. Boots, Agnes W., y col. “La huella digital molecular exhalada en el diagnóstico y la monitorización: la validación de las promesas volátiles”. Tendencias en medicina molecular 21.10 (2015): 633-644. https://www.breathcloud.org/wp-c…

17. Bikov, Andras, Zsófia Lázár e Ildiko Horvath. “Problemas metodológicos establecidos en la investigación electrónica de la nariz: ¿qué tan lejos estamos del uso de estos instrumentos en los entornos clínicos del análisis de la respiración?”. Journal of breath research 9.3 (2015): 034001.

18. Scarlata, Simone, et al. “Exhalado análisis de aliento por nariz electrónica en enfermedades respiratorias”. Revisión experta de diagnóstico molecular 15.7 (2015): 933-956.

19. Dietert, Rodney Reynolds, y Ellen Kovner Silbergeld. “Biomarcadores para el siglo XXI: escuchar el microbioma”. Ciencias Toxicológicas (2015): kfv013. Escuchando el microbioma

20. Kataoka, Hiroyuki, y col. “Análisis no invasivo de biomarcadores volátiles en emanaciones humanas para la salud y el diagnóstico temprano de la enfermedad”. Bioanalysis 5.11 (2013): 1443-1459. https://www.researchgate.net/pro…

Gracias por el R2A, Jonathan Brill.