¿Cómo se dilucidó el mecanismo de los inhibidores conocidos del punto de control?

Así que aquí está la historia de cómo se hizo –

Paso 1 – Comprender la activación de las células T a través de señales coestimuladoras –

Hasta finales de la década de 1980, se entendió que las células presentadoras de antígeno (APC) pueden presentar los antígenos a las células T y activar una respuesta de células T. Sin embargo, Mueller et al. [1] encontró que son las señales coestimuladoras las que determinan el resultado de la interacción receptor-MHC de células T. Un ejemplo de estas señales coestimuladoras es la interacción entre CD28 y B7 (B7-1 y B7-2) (ver a continuación).

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Paso 2: identificación de señales inhibidoras y estimulantes de células T competidoras

Después de CD28, los investigadores comenzaron a buscar otras glicoproteínas de superficie celular similares. Investigadores franceses identificaron CTLA-4, un homólogo de CD28, mediante el cribado de bibliotecas de ADNc derivadas de células T citolíticas de ratón. [2] La división de Oncogenes en BMS confirmó que CTLA-4 era un ligando alternativo (pero diferente cinética de unión que CD28) para los receptores B7 y que inhibe la proliferación y respuesta de las células T. [3]

Paso 3 – Desarrollar un método para bloquear efectivamente las señales inhibidoras –

James Allison y sus colegas de UC Berkeley confirmaron en estudios murinos que el bloqueo de CTLA-4 usando anticuerpos anti-CTLA-4 dio como resultado el rechazo completo de tumores (también tumores preestablecidos) e incluso previno el crecimiento tumoral con la exposición secundaria a células tumorales. [4] En 2010, Medarex (más tarde comprado por BMS) completó un estudio Ph III y confirmó que este anticuerpo CTLA-4 (Ipilimumab) mejoró la supervivencia general en pacientes con melanoma metastásico previamente tratado. [5]

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Paso 4 – ¿Qué pasa con otros objetivos de control inmunológico? –

PD-1 es otro objetivo de control inmune (como se vio anteriormente) con medicamentos aprobados (Nivolimumab y Pembrolizumab) en el mercado y siguió una trayectoria de desarrollo similar.

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Curiosamente, ambos inhibidores de PD1 han tenido tanto éxito (y mercado) que hay más de 16 programas de selección de PD1 / PD1L discretos en estudio clínico. Para el análisis en profundidad recomiendo esta publicación.

¿Y los otros objetivos? A partir de 2015 …

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Volviendo a la pregunta original: “¿Cómo podemos resolver el mecanismo de acción para los inhibidores de puntos de control?”. Todos parecen funcionar de manera más o menos similar: bloquean físicamente la interacción de ligandos que exhiben efectos proliferativos tumorales con sus respectivos receptores de superficie celular. Alternativamente, se pueden desarrollar anticuerpos para activar las funciones coestimuladoras de las células T. Curiosamente, la industria parece estar avanzando hacia el uso de terapias de combinación con inhibidores de PD1 con anti-CTLA-4 u otros objetivos. [6]

Notas a pie de página

[1] Expansión clonal frente a la inactivación clonal funcional: una vía de señalización de estimulación determina el resultado de la ocupación del receptor de antígeno de las células T – Revisión anual de la inmunología, 7 (1): 445

[2] Un nuevo miembro de la superfamilia de inmunoglobulinas CTLA-4.

[3] Inmunosupresión in vivo por una forma soluble de la molécula de activación de células T CTLA-4

[4] Mejora de la inmunidad antitumoral mediante bloqueo de CTLA-4

[5] Mejora de la supervivencia con Ipilimumab en pacientes con melanoma metastásico – NEJM

[6] Solicitud de autenticación Shibboleth