¿De qué manera el aumento de dopamina (a partir de la cocaína / anfetaminas) causa tanto regulación negativa como sensibilización al mismo tiempo?

La sensibilización y la tolerancia dependen de múltiples factores, incluidos los efectos conductuales que se observan y las condiciones bajo las cuales se administra el medicamento . Por ejemplo, cuando la cocaína se administra de forma continua con una dosis alta, se produce tolerancia, sin embargo, la ingesta intermitente produce sensibilización. [1] [2] Además, bajo un paradigma similar, la administración de cocaína fue capaz de aumentar la potencia tanto de la anfetamina como del metilfenidato. [3] Debido a los diferentes mecanismos de acción que tienen el metilfenidato y la anfetamina, esto indica que sus objetivos compartidos actúan para controlar la sensibilización / tolerancia. La anfetamina y el metilfenidato comparten DAT como objetivo, aunque su metilfenidato bloquea DAT y la anfetamina utiliza múltiples vías para invertir el flujo de DAT e inducir la internalización de DAT. Otro paradigma de investigación que demostró un efecto sensibilizador es la retirada a largo plazo. Después de un régimen de dosis creciente, los retiros a largo plazo pero no a corto plazo fueron capaces de producir sensibilización a los efectos conductuales, así como los niveles de microdiálisis de la dopamina (la cantidad de dopamina liberada). [4]

Como dijo Sam Moss, si la tolerancia o la sensibilización ocurren depende del efecto específico de la droga que se está examinando. Por ejemplo, se produce tolerancia a las anfetaminas en el efecto autónomo y anoréxico (supresión del apetito), mientras que la sensibilización se ha demostrado que ocurre bajo los mismos protocolos de administración que los efectos relacionados con el movimiento. [5] Los mecanismos no se comprenden bien, y solo puedo especular sobre por qué la sensibilización / tolerancia depende de estos factores. La expresión del receptor de glutamato en D1 Los MSN GABAérgicos en la vía mescortical son esenciales para que tenga lugar la adicción, lo que significa que las proyecciones dopaminérgicas excitadoras de la corteza se vuelven dominantes sobre las inhibidoras. Sin embargo, el papel de la dopamina en el cuerpo estriado ventral es más o menos como una señal de error de predicción de recompensa. Se liberan altos niveles de dopamina en el cuerpo estriado ventral cuando se experimenta una recompensa inesperada , y se libera menos cuando no se experimenta una recompensa esperada . La dinámica natural de la plasticidad en el cuerpo estriado ventral, por lo tanto, garantiza la tolerancia a cualquier recompensa que se espera. Dada la expectativa de que se desarrolle rápidamente bajo una administración constante autocontenida, y no se construya bajo un patrón intermitente de auto administración, esto podría explicar tanto el efecto como la naturaleza temporal dependiente de la tolerancia y la sensibilización. Sin embargo, esto es solo mi suposición.

Notas a pie de página

[1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc…

[2] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc…

[3] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc…

[4] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc…

[5] https://deepblue.lib.umich.edu/b…