¿Por qué los inhibidores de entrada ya no son la cura para el VIH?

Me metí un poco en esto en la respuesta de Christopher VanLang a ¿Cuáles son los tratamientos más prometedores en desarrollo para el VIH?

Francamente, creo que los inhibidores de entrada son la forma de tratar el VIH. Idealmente, crearíamos una vacuna que generaría anticuerpos neutralizantes que inhiben la entrada del VIH. Sin embargo, francamente hablando, hacer inhibidores de entrada es un gran dolor y hay muchos desafíos técnicos que tendríamos que superar antes de hacer un progreso significativo hacia una cura de inhibidor de entrada para el VIH.

Para empezar, no puedes hacer que una proteína se una a la proteína de la cubierta y lo llames un día. La superficie de la proteína Env está fuertemente recubierta con glucanos y está mal conservada. En su mayor parte, las regiones conversadas están expuestas, solo la proteína Env está unida a su objetivo CD4.

Sobre la base de una gran cantidad de trabajo biofísico, se determinó que en un mecanismo de cuerda cargada, GP41 forma una espiral que apila la repetición de N-heptad (NHR) en la repetición de C-heptad (CHR). Este dominio a su vez reconoce CCR5 y fuerza un complejo de pre fusión que permite la fusión viral. Los inhibidores de fusión se unirán a la región conservada de GP41 en dos mecanismos, el péptido C y el péptido D. Esencialmente, una imitación de la CHR pero que produce un péptido C sintético puede actuar como un intermedio de fusión transitoria y bloquear la interacción de GP41 con CCR5. Alternativamente, se conoce un bolsillo hidrófobo que puede ser dirigido por inhibidores de molécula pequeña y puede bloquearse por D-péptidos.

Peter Kim desarrolló el mecanismo original para bloquear la fusión viral y este trabajo finalmente conduce al desarrollo de Enfuvirtide, que es un péptido C. Desafortunadamente, estos fármacos peptídicos tienen propiedades farmacológicas pobres; necesitan ser inyectados y tener una corta vida media.

Afortunadamente para todos, Peter Kim “se retiró” de Merck y ahora está de vuelta en la academia, donde retoma su antiguo trabajo con el inhibidor de la entrada original y trata de idear estrategias para desarrollar inhibidores de entrada de próxima generación.

Uno de los desafíos con el desarrollo de nuevos inhibidores de entrada es que el mecanismo de acción potencial sería un inhibidor de la interfaz proteína-proteína (PPI). A diferencia de la mayoría de los fármacos de moléculas pequeñas, los inhibidores de PPI deben ser mucho más pegajosos para competir con el aglutinante de proteínas nativo. Esto presenta enormes desafíos medicinales en comparación con los inhibidores de quinasas. El otro desafío es que el estado de espiral en espiral es estructuralmente inestable; es difícil estabilizar la forma de espiral GP1 de GP41 para servir como un objetivo para el diseño de fármacos basado en objetivos. Si bien hay algo de trabajo para diseñar GP41 para estabilizar la bobina enrollada, aún estamos lejos de poder dirigir esta interfaz, incluso si pudiéramos.

Entonces, para resumir, los inhibidores de entrada tienen enormes cargas técnicas que superar antes de que podamos dirigirlas de manera efectiva usando moléculas pequeñas. En primer lugar, no tenemos los medios para crear un objetivo estable contra el que podamos diseñar eficazmente las drogas. En segundo lugar, incluso si tuviéramos el objetivo, carecemos del conocimiento tecnológico para diseñar inhibidores efectivos de la interacción proteína-proteína.

Un enfoque alternativo a una cura de molécula pequeña sería una vacuna que generaría una respuesta inmune a GP41 en lugar de la generación actual de una respuesta inmune a GP120.