Si está interesado en la transformación viral, puede ver una conferencia presentada por el Prof Racaniello Virology Lectures 2017 # 18: Transformation and Oncogenesis. Aquí doy cuatro mecanismos comunes de transformación viral.
Activación de proto-oncogenes
Los protooncogenes son un grupo de genes que dirigen la proliferación celular. Normalmente, la actividad del protooncogén está muy regulada, mientras que las células cancerosas tienen mutaciones en ellos, lo que da como resultado una activación excesiva de los protooncogenes y una proliferación celular excesiva.
Algunos virus pueden activar los protooncogenes, que se observa con mayor frecuencia en los retrovirus, porque los retrovirus se integran en los cromosomas del huésped, lo que puede afectar a los protooncogenes. Hay tres tipos de mutagénesis por inserción:
Mutagénesis insersional causada por oncogenes codificados por virus. Algunos retrovirus como el virus del sarcoma de Rous llevan el oncogen por sí solos. Además de los tres genes esenciales de los retrovirus ( gag , pol y env ), el virus del sarcoma de Rous contiene un oncogén v-src , que se deriva del huésped proto-oncogén src , por lo tanto, El virus del sarcoma de Rous transforma sus células huésped inmediatamente después de la integración.
Cis- activación de los proto-oncogenes del huésped. Este es el modo más común de mutagénesis por inserción retroviral. El genoma retroviral está flanqueado por dos LTR en ambos extremos. LTR es un potente promotor, que impulsa la expresión de genes aguas abajo. Normalmente solo está activo el LTR 5 ‘(el anterior a los genes virales). Sin embargo, si el ADN viral se integra inmediatamente aguas arriba de los protooncogenes del huésped, el 3 ‘LTR dirigirá la expresión de los protooncogenes del huésped, lo que conduce a la sobreexpresión de los protooncogenes.
Transactivación. Algunos retrovirus como el HTLV se integran en los sitios distantes de los protooncogenes, por lo que no activan los protooncogenes de una manera que actúa en cis . Sin embargo, pueden activar los protooncogenes indirectamente a través de productos génicos virales, lo que se denomina trans- activación.
Sin embargo, debe señalarse que la activación de los oncogenes no significa que la célula huésped ya sea una célula cancerosa; simplemente significa que tiene el potencial, porque las células anfitrionas necesitan recoger una docena de mutaciones adicionales para convertirse en células cancerosas totalmente competentes.
Otro hecho interesante es que debido a que los retrovirus tienen la propiedad de la activación de proto-oncogenes, pueden usarse como una sonda para identificar proto-oncogenes, tales como src, c-Myc, Ras y raf. De hecho, así es como obtuvimos nuestro conocimiento de primera mano de los oncogenes. Es muy sorprendente que al estudiar los virus, podamos conocernos mejor a nosotros mismos.
Inactivación de genes supresores de tumores
Este modo de transformación se observa con mayor frecuencia en virus de ADN, como el virus del papiloma (cáncer de cuello uterino), poliomavirus (carcinoma de células de Merkel) y adenovirus (no se ha identificado hasta ahora cáncer humano asociado).
Los virus de ADN causan cáncer porque necesitan la maquinaria de replicación del ADN de la célula huésped para respaldar la replicación del ADN viral. Sin embargo, en las células huésped, la actividad de replicación del ADN normalmente está regulada por una serie de genes reguladores como P53 y Rb, que posteriormente se identificaron como genes supresores de tumores. Por lo tanto, deben subvertirse para permitir la replicación viral. Con este fin, esos virus codifican algunas proteínas como E1A de adenovirus y proteína T grande de poliomavirus para contrarrestar su actividad, ya sea inhibiendo sus funciones o promoviendo su degradación mediante ubiquitinización.
Sin embargo, incluso aquellos genes supresores tumorales están comprometidos, las células hospedadoras no se transforman en la mayoría de los casos. Solo en algunos casos muy raros, el ADN viral se integra accidentalmente en el cromosoma del huésped mediante la maquinaria de reparación del ADN del huésped, lo que conduce a la expresión constitutiva de las proteínas virales y la transformación de la célula huésped. Al igual que los retrovirus, la integración de los virus de ADN solo significa que las células tienen el potencial de convertirse en células cancerosas. En el laboratorio, el gen Large T se usa comúnmente para transformar células animales. Mediante la integración en las células hospedadoras, se pueden obtener fácilmente líneas celulares inmortalizadas.
Inflamación crónica
La inflamación crónica se ha atribuido durante mucho tiempo como causa de cáncer. Por ejemplo, se sabe que la infección por bacterias H.Pylori está asociada con el cáncer de estómago. La hepatitis viral es la principal causa del carcinoma hepatocelular, que representa el 80% de todos los casos. El VHC es una causa común de hepatitis crónica. Es un virus de ARN, que no pertenece al retrovirus ni al virus de ADN. El VHC no se está transformando per se , es decir, no convierte las células infectadas en células cancerosas en placas de Petri. Sin embargo, la infección por VHC in vivo causa un ataque inmune contra las células hepáticas infectadas, lo que conduce a una lesión hepática crónica. Aunque nuestro hígado tiene una gran capacidad de curación, no puede funcionar bien mientras se lo molesta. Con el tiempo, las formas del tejido cicatricial y la cirrosis y el carcinoma hepatocelular finalmente se desarrollan.
La inflamación crónica también tiene un efecto indirecto. El sistema inmune está constantemente sobreactivado, lo que eleva el riesgo de cánceres de sangre. Por ejemplo, el VHC está asociado con el linfoma no Hodgkin mientras que las personas VIH positivas tienen un riesgo mil veces elevado de linfoma de Burkitt.
Inmunodeficiencia
La inmunodeficiencia es exclusiva del VIH y de otros lentivirus. La vigilancia inmunitaria es una defensa importante contra el cáncer, mientras que la infección por VIH conduce a un compromiso inmunológico universal, lo que eleva el riesgo de una cantidad de cánceres. La inmunodeficiencia es el modo predominante de oncogénesis del VIH.
Más importante aún, la deficiencia inmunológica aumenta la actividad de otros virus que causan cáncer, lo que aumenta drásticamente el riesgo de ciertos cánceres. Por ejemplo, el sarcoma de Kaposi es un cáncer relativamente poco común causado por un virus de herpes, mientras que la infección por VIH representa la mayoría de los casos. La coinfección por VIH y VHB también conduce a un aumento dramático del riesgo de carcinoma hepatocelular.
