¿Por qué las enfermedades priónicas son tan difíciles de curar?

Tanto Aamir Latif como Quora User cubren grandes aspectos del problema, los priones que atacan requieren un conjunto de herramientas totalmente nuevo para estudiar y medicamentos para abordar el problema. Realmente no sabemos lo suficiente sobre la enfermedad para saber lo que estamos haciendo.

Como lo indica Sang, el mecanismo de degeneración no está del todo claro. Principalmente, existe un debate sobre si las fibrillas son la causa de la enfermedad o si es la formación de las fibrillas la que causa la enfermedad. Un buen ejemplo de este debate es la constante discusión sobre si el beta-amiloide está relacionado o no con el Alzheimer. La respuesta: nadie sabe realmente. Como resultado, hay una necesidad constante de nuevos métodos para estudiar la enfermedad. Se ha dedicado mucho trabajo a la creación de buenos modelos de ratón de enfermedades priónicas. También me gustaría señalar que una de las aplicaciones más grandes y probablemente más impactantes del Premio Nobel de Química 2014 para microscopía superfluorescente es estudiar el mecanismo de agregación de proteínas en las células vivas. También hay mucho trabajo con un excelente sistema modelo que usa la proteína Sup35p que causa el estado [Psi +] en la levadura, un excelente recurso para estudiar la agregación de proteínas que incluye el trabajo de Susan Lindquist y Jonathan Weissman. Sin embargo, nuestro conocimiento sobre la cinética y la termodinámica del plegamiento y la agregación de proteínas todavía está en desarrollo, pero ciertamente hay mucho trabajo realmente interesante e informativo sobre el tema.

Además de nuestra falta general de conocimiento sobre la biología de las enfermedades priónicas, tenemos relativamente pocos candidatos a fármacos que puedan inhibir la formación de Fibrils. Aamir menciona el diseño de medicamentos específicos para el cerebro, que en sí mismo es increíblemente complicado. Sin embargo, creo que el verdadero problema es que carecemos de la capacidad de detectar eficazmente moléculas pequeñas o biológicas que puedan inhibir la formación de fibrillas.

En general, los diseñadores de medicamentos tienen muchos problemas para atacar la interacción proteína-proteína. Por un lado, desarrollar una pantalla es increíblemente difícil debido a la falta de herramientas mencionadas anteriormente y debido a la complejidad de hacer una pantalla complementaria para seleccionar una buena administración de drogas en el cerebro. El otro es el gran desafío termodinámico de crear una pequeña molécula o péptido que pueda competir en una interacción proteína-proteína muy favorable. No solo tenemos problemas para diseñar buenas moléculas de unión específicas y ajustadas a una superficie hidrofóbica prácticamente plana, tenemos que hacerlo mientras otras proteínas y Fibrils gigantes están en la mezcla. Esta es la razón por la cual muchas de las drogas basadas en anticuerpos contra varios priones han tenido problemas en la clínica. Algunos de los diseños alternativos más interesantes que he visto son compuestos que estabilizan las fibrillas en lugar de la inhibición para evitar la siembra de nuevas fibrillas.

Cuando hablamos de investigación médica en otros campos, como el cáncer y el VIH, la afirmación común es que no comprendemos completamente la biología y no contamos con las herramientas y los ensayos para resolver el problema de manera efectiva. Las enfermedades relacionadas con el plegamiento de proteínas (y también agregaría fibrosis) son aún más sombrías cuando tratamos de resaltar nuestra comprensión de la enfermedad.