¿Qué hace que las triptaminas sustituidas de 4ª posición sean agonistas potentes de 5-HT2B?

En términos generales, la respuesta se relaciona con la selectividad funcional. Como señaló Jonathan Leung, la forma y la polaridad de la molécula juegan un papel importante, pero en realidad no se trata de qué tan bien la molécula “cabe” en el receptor (aunque este es un concepto relacionado), sino cómo induce la molécula un cambio conformacional en el receptor.

Esencialmente, las triptaminas sustituidas en la 4ta posición son capaces de estabilizar el receptor 5-HT2b en una conformación más activa que la mayoría de las otras clases de psicodélicos.

Hay algunos que son agonistas incluso más fuertes en el receptor en términos de afinidad y eficacia, como 2C-B, DOB y 2C-B-Fly, lo que sugeriría que, por cualquier razón, la influencia de la posición 4 particular de estos ligandos La sustitución de haluro (Bromuro) contribuye a su capacidad para inducir potenciales extremadamente altos para la transmisión de señal tras la interacción con el sitio de unión del receptor 5-HT2b. Explicar exactamente por qué ese es el caso está fuera de mi alcance. David Nichols probablemente podría decírtelo. Me pregunto si él está en Quora …

Me arriesgaría a aplicar reglas como la “sustitución de la posición n” siendo más o menos efectivas. Casi siempre es relativo a la carga de la molécula, de modo que mientras que las sustituciones de la cuarta posición pueden producir ciertos efectos potenciados sobre el receptor en cuestión, es por coincidencia de la forma en que la molécula se une y no porque “el cuarto punto está relacionado con “.

Digamos que creo que el cuarto punto imparte una forma más doblada a la molécula que quizás el quinto o sexto, y por lo tanto, se adapta mejor al receptor 2b. Esta suposición parece ser desafiada fácilmente por drogas psicodélicas como 5-MeO-DMT o 5-MeO-DiPT. Y algunos de los químicos más exóticos sintetizados por el Dr. Shulgin parecen ser igualmente efectivos en varias posiciones o posiciones 6.

La idea general de esta respuesta es que quizás esta sea la manera incorrecta de abordar la farmacología hasta cierto punto.