Por razones similares a por qué el Fentanilo produce tolerancia más rápidamente que los opiáceos morfinanos como la oxicodona o la hidromorfona.
Los agonistas extremadamente potentes que son selectivos para un solo subtipo de receptor regularán negativamente el receptor significativamente más rápido que con agonistas parciales más débiles a través de mecanismos reguladores tradicionales, y adicionalmente son más propensos a inducir procesos de internalización que pueden reducir el número de sitios de unión disponibles para los ligandos del receptor , contribuyendo aún más a la desensibilización de los receptores diana.
Otras clases de sustancias psicodélicas como las triptaminas exhiben afinidades mucho menores para el receptor primario objetivo de 25I (5-HT2a), que probablemente sea el subtipo de receptor de serotonina que es más susceptible a la regulación a la baja rápida. En consecuencia, no regulan a la baja el receptor con tanta fuerza, y debido a que carecen de la capacidad de inducir la internalización, no deberían causar la degradación del receptor, que en realidad es una posibilidad con 25I. Además, esta noción está respaldada por evidencia anecdótica que indica que el uso frecuente y frecuente de 25I puede insensibilizar permanentemente a los usuarios a algunos efectos psicodélicos.
Las 2,5-dimetoxi-feniletilaminas psicodélicas (tales como 2C-B, 2C-C y 2C-D) en realidad actúan como ANTAGONISTAS bastante potentes en el receptor 5-HT2a. Curiosamente, la contraparte específica de 25I-NBOMe dentro de esta clase química (2C-I) resultó ser la más potente de todas las psicodélicas probadas para la eficacia antagonista en 5-HT2a, exhibiendo inhibición de la actividad del receptor casi 30 veces mayor que el segundo antagonista más fuerte probado (2C-B).
Este antagonismo 5-HT2a poseído por fenetilaminas no-NBOMe (una propiedad inesperada y contraintuitiva para un psicodélico) explica por qué los compuestos 2C desarrollan la tolerancia mucho más lentamente que otras clases psicodélicas, todas las cuales regulan negativamente la serotonina 2a más lentamente que el 25I. Uno esperaría que los 2C en realidad regularan positivamente el receptor, pero debido a las propiedades reguladoras paradójicas de los antagonistas de 5-HT2a resultantes de los efectos de internalización y degradación que son categóricamente similares (pero mucho menos significativos) que los de sus contrapartes de NBOMe, la tolerancia al desarrollo 2C y eventualmente regula negativamente el receptor también.
