El virus de la viruela necesita células para replicarse, de manera similar es necesario introducir el virus vaccinia en las células vivas de la piel. Esto desencadena una replicación local del virus que forma una o más viruelas locales. Esta infección local es a lo que reacciona el sistema inmune para formar una inmunidad protectora contra el virus de la viruela. Las viruelas que se forman a partir del virus vaccinia, muy parecidas a las de la viruela, tienden a dejar cicatrices.
Cabe señalar que aquellos que han sufrido y sobrevivido a la verdadera viruela a menudo tenían cicatrices bastante extensas sobre sus cuerpos y cara, por lo que es bastante fácil rastrear áreas de brotes previos de la enfermedad.