¿Los medicamentos, incluidas las vacunas, funcionan de manera diferente para los diferentes grupos étnicos?

Sí, algunos lo hacen. Es bastante conocido en la comunidad médica que la genética juega un papel en la forma en que algunos medicamentos funcionan para diferentes personas. Debido a que creo que una variedad de personas pueden estar interesadas en la respuesta a esta pregunta, usaré aquí explicaciones más leídas y más científicas.

Una descripción general rápida para cualquiera que lo necesite: porque en esta respuesta hablaré sobre genética, solo quiero aclarar algunos términos para las personas que leen y que quizás no estén familiarizadas con la jerga científica.

• Nucleótido: este es el “bloque de construcción” del ADN. Puede pensar que es un eslabón en una cadena, tal vez, y cuando muchos nucleótidos están unidos entre sí pueden formar hebras de información genética, llamadas genes.
• Tipo salvaje: esta es una palabra elegante que indica la forma “normal” de un gen que generalmente ocurre en las personas.

• SNP: significa “polimorfismo de un solo nucleótido”. Se pronuncia “snip” cuando se lee, este es el término para cuando ocurre un cambio en un solo bloque de construcción del gen. Podría ser que se insertó la información incorrecta, se omitió la información correcta o algunas otras situaciones posibles. Cualquiera que sea la causa, esto puede dar como resultado una secuencia de ADN diferente y potencialmente una funcionalidad de gen alterado del tipo silvestre. Me referiré a los SNP ocasionalmente nombrando el gen o el área específica del SNP, generalmente mediante una combinación de letras / números / asteriscos. Este sistema solo sirve para indicar el área de secuencia específica dentro del gen en el que se encuentra el SNP.

Ahora que está fuera del camino, primero abordaré su pregunta en un nivel superficial: ¿los medicamentos médicos, incluidas las vacunas, funcionan de manera diferente para los diferentes grupos étnicos? La respuesta es sí, sí sabemos de medicamentos que funcionan de manera diferente en diferentes grupos étnicos.

Codeína
Un ejemplo destacado de un medicamento que funciona de manera diferente en grupos étnicos específicos es el de la codeína. La codeína es un medicamento opioide popular que se usa para tratar el dolor menor a moderado a través de la acción de receptores opioides en el sistema nervioso central. La codeína, sin embargo, no es un medicamento activo en sí mismo; es decir, la molécula real de codeína no funciona para reducir el dolor. En el cuerpo, la codeína se metaboliza parcialmente en morfina, y la acción de la morfina es la que causa los efectos analgésicos.
Crédito de la imagen: Diclofenac no interactúa con el metabolismo de la codeína in vivo: un estudio en voluntarios sanos

Para “activar” la codeína a la morfina y obtener los efectos analgésicos, una enzima ubicada en el hígado tiene que actuar sobre la codeína y metabolizarla a morfina. Esta enzima es parte de una importante familia de enzimas hepáticas llamada citocromo P450. Muchas enzimas en esta familia son en gran parte responsables del metabolismo de las drogas en el cuerpo. En el caso específico de la codeína, la enzima CYP 2D6 es responsable de procesar la codeína en morfina. En la persona promedio, aproximadamente el 10% de la codeína se convierte en morfina, y el resto se inactiva antes de que pueda convertirse en codeína.

Sin embargo, esta enzima CYP 2D6 es susceptible a la variación genética. La varianza del gen responsable de codificar la actividad CYP 2D6 en el cromosoma 22 puede resultar en normal ( CYP2D6 * 1 ), aumentado ( * 2 ), ninguno (* 3, * 4, * 5 ) o disminuido (* 9, * 10, * 17 ) actividad de la enzima. Con respecto a la codeína, esta variación en la actividad de la enzima puede producir una variación en la eficacia de la enzima CYP 2D6 para metabolizar la morfina a la codeína. Lógicamente, una persona con la función enzimática CYP 2D6 normal metabolizará una cantidad promedio de codeína en morfina (aproximadamente 10%, como se mencionó anteriormente). Una persona con actividad enzimática reducida convertirá menos codeína en morfina, y alguien sin actividad enzimática no convertirá ninguna. Por el contrario, alguien con mayor actividad enzimática cambiará más codeína a morfina de lo normal.

Esto tiene implicaciones tanto para la eficacia como para la seguridad del medicamento. Es posible que haya oído hablar de personas que informan que la codeína realmente no funciona para ellos. Esto de hecho puede ser cierto. Las personas con la función enzimática más baja / inexistente tendrán menos morfina presente en el cuerpo y, por lo tanto, tendrán efectos analgésicos reducidos / nulos. Estos pacientes informarán que su dolor no se controla de manera efectiva. Las personas que tienen la función enzimática aumentada tendrán más morfina actuando en su cuerpo, y probablemente tendrán efectos analgésicos superiores a la media. Esto suena como algo bueno, pero esto puede ser muy peligroso. Los analgésicos opioides pueden afectar fuertemente a los pacientes que no están acostumbrados a sus efectos, por lo que el aumento de morfina puede causar muchos efectos secundarios para estos metabolizadores “ultra rápidos”. Pueden experimentar somnolencia, estreñimiento, etc. Incluso ha habido muertes asociadas con metabolizadores ultrarrápidos que tienen concentraciones circulantes masivas de morfina en la sangre.

Las pruebas genéticas están disponibles para determinar qué tipo de metabolizador es un paciente, pero se usa poco. Sin embargo, si conocemos el estado genético de un paciente con respecto a CYP 2D6, podemos adaptar la terapia en consecuencia. Para los metabolizadores “promedio” (también conocidos como metabolizadores rápidos), podemos administrar codeína en dosis estándar. Para las personas con actividad enzimática reducida / no funcional, generalmente evitamos el uso de codeína y prescribiremos otros analgésicos que no dependen de la función CYP 2D6. Para los metabolizadores ultrarrápidos, también evitamos el uso de codeína debido al riesgo de toxicidad, y probablemente prescribamos otra cosa.

Entonces, ¿cómo juega la etnicidad en todo esto? Bueno, sucede que los diferentes grupos étnicos tienen diferentes patrones de incidencia de los tipos de metabolizadores. En poblaciones caucásicas, la incidencia de metabolizadores lentos es de aproximadamente 6-10%. Esto es más bajo en otros grupos étnicos, y los asiáticos tienen una incidencia de metabolizadores lentos de alrededor del 2%. También puede ser mayor en otros grupos étnicos, como con las poblaciones afroamericanas. Las personas de origen africano y de Medio Oriente también pueden tener una mayor probabilidad de ser un metabolizador ultrarrápido que una persona de raza blanca.

Lectura adicional sobre polimorfismos de codeína; el resto de la respuesta sigue a continuación:

• [Tabla, tabla 1. Fenotipos CYP2D6 y recomendaciones para la terapia con codeína]
• Guía de dosificación de CPIC para codeína y CYP2D6
• CYP2D6
• Codeína

Aunque tenemos una idea aproximada de los porcentajes de personas en diferentes grupos étnicos que exhiben diferentes fenotipos metabolizadores, esto realmente no ayuda a los profesionales de la salud. Dado que existe la posibilidad de que un paciente se ajuste a cualquier tipo de metabolizador, sin importar cuán comunes sean en su origen étnico, debemos suponer que podrían ser cualquier tipo de metabolizador. Entonces, a menos que se hayan realizado pruebas genéticas, debemos aconsejar a cada paciente que tome codeína que controle de cerca tanto la eficacia como los efectos secundarios.

Espero que ahora se haya dado cuenta de que la respuesta a esta pregunta no es tanto sobre la etnicidad como sobre la genética, ya que esto es lo que más comúnmente afecta la manera en que algunas drogas varían en su eficacia en todas las poblaciones. Codeine no es el único ejemplo de esto; muchos medicamentos se ven afectados por SNP u otros polimorfismos que pueden alterar su eficacia o seguridad en las personas que los usan.

Otro ejemplo de esto es el medicamento clopidogrel (nombre de marca Plavix). Es un fármaco anticoagulante que bloquea los receptores P2Y12 en las plaquetas, previniendo su activación por ADP liberado cuando se degranulan las plaquetas. Al igual que la codeína, el clopidogrel es un profármaco, lo que significa que necesita ser metabolizado en el cuerpo antes de que pueda volverse completamente activo.
Crédito de la imagen: CLOPIDOGREL
En este caso, la enzima responsable es CYP 2C19, de la misma familia de enzimas que CYP 2D6. Dentro del gen que codifica CYP 2C19, existe la posibilidad de que ocurra un SNP que puede causar una variación genética. Una variante A * 1 codifica una copia normal de la enzima, y ​​una variante * 17 codifica una copia de mayor metabolismo de la enzima. Todas las demás variantes codifican una copia defectuosa de la enzima. Como cada persona tiene 2 copias de los genes de la enzima CYP 2C19, existen 4 posibles fenotipos:

• * 1, * 1: metabolizador normal (dos copias del gen normal)
• * 17, * 17 o * 1: metabolizador ultrarrápido (una copia del gen del metabolismo más alto con otra copia del gen del metabolismo alto o un gen normal)
• def, * 17 o * 1: metabolizador intermedio (una copia de un gen defectuoso con una copia de un gen funcional)
• def, def: metabolizador pobre (sin copias funcionales del gen)

Como se describió anteriormente con la codeína, la clasificación del metabolizador del paciente puede afectar la cantidad de fármaco activo que su cuerpo puede producir. En el caso del clopidogrel, los metabolizadores normales y ultrarrápidos generalmente están bien para tomar la dosis normal. Sin embargo, los metabolizadores intermedios y pobres pueden no producir suficiente metabolito activo a partir del clopidogrel para que el efecto anticoagulante sea lo suficientemente bueno y, por lo tanto, tienen un mayor riesgo de desarrollar coágulos sanguíneos.

Si, a partir de pruebas genéticas, sabemos que un paciente es un metabolizador intermedio o deficiente, podemos, en cambio, recetar un medicamento relacionado, prasugrel, que funciona de la misma manera pero no necesita la conversión por CYP 2C19 para funcionar. Pero, como mencioné anteriormente, la mayoría de los pacientes no realizan pruebas genéticas para saber qué tipo de metabolizador son. Dado que se estima que hasta un 25% de los pacientes no responden al clopidogrel debido a la genética, se han creado herramientas de evaluación para ayudar a evaluar a los pacientes por su riesgo de fracaso del tratamiento con clopidogrel, como el puntaje PREDICT.

Además de las variaciones de CYP 2C19, otro polimorfismo genético también puede afectar al clopidogrel. La P-gp, una proteína que reside en la pared del intestino, puede bombear clopidogrel fuera del torrente sanguíneo y regresar al intestino, donde luego será excretado en lugar de ser utilizado por el cuerpo. En el gen que codifica la proteína P-gp, existe la posibilidad de un SNP: ABCB1 3435 C> T. Este SNP hace que P-gp sea más activo. Si una persona tiene 2 copias del gen hiperactivo, P-gp bombeará una cantidad excesiva de clopidogrel al intestino, donde no se puede utilizar según sea necesario. Las personas con 2 copias del gen hiperactivo pueden tener un mayor riesgo de coágulos de sangre ya que no se está utilizando la dosis completa de clopidogrel.
Lectura adicional sobre clopidogrel, la respuesta continúa a continuación:

• La puntuación PREDICT permite una terapia antiplaquetaria personalizada
• La agregación residual de plaquetas después del despliegue de la puntuación del stent intracoronario (PREDICT).
• Clopidogrel
• CYP2C19

Hay muchos más ejemplos de drogas que se ven afectadas por polimorfismos genéticos que no discutiré en detalle aquí, pero algunos ejemplos más incluyen:

• Irinotecan (agente de quimioterapia)
• Tamoxifeno (agente de quimioterapia)
• Metotrexato (agente de quimioterapia)
• Warfarina (anticoagulante)
• Azatioprina (inmunosupresor)
• Gefitinib (agente de quimioterapia)

Además, también preguntaste sobre las vacunas. Parece que su efectividad también puede ser determinada (al menos parcialmente) por la variación genética entre los individuos. Un metaanálisis publicado en 2014 en la revista Vaccine por un grupo italiano muestra algunos datos que pueden indicar que la eficacia de las vacunas podría verse afectada por polimorfismos genéticos ( si desea leer más sobre el tema de los estudios científicos: la respuesta de Leah Pritchett a What ¿Es la diferencia valiosa entre los estudios de observación médica (como meta análisis, estudios de cohortes, etc.) y los estudios de intervención (ensayos clínicos)?). El enlace está aquí, pero creo que puede estar detrás de un muro de pago: (Bibliotecas: Universidad de Manitoba). No he tenido la oportunidad de leer a fondo y evaluar el metanálisis, pero una breve revisión muestra que su metanálisis puede haber indicado un vínculo entre el polimorfismo genético del antígeno leucocitario humano (HLA) y la capacidad de respuesta a las vacunas. Básicamente, esto significa que se han realizado investigaciones que pueden indicar un vínculo entre la varianza genética en el ADN que codifica partes clave del sistema inmune y qué tan bien responden los pacientes a las vacunas. Parece que hay pacientes que hiperresponden a las vacunas, así como pacientes que no responden bien. Si el vínculo puede establecerse con mayor fuerza, puede explicar por qué puede haber tanta variación en los niveles de anticuerpos en sangre (que indican inmunidad) entre dos personas que recibieron la misma vacuna al mismo tiempo. Si se demuestra este vínculo, también puede ayudar a los profesionales de la salud a tomar decisiones más informadas sobre la frecuencia con la que algunos pacientes necesitan vacunas “de refuerzo”.

Después de todo esto, se estará preguntando por qué no empezamos a genotipar a todos por este tipo de cosas tan pronto como ingresan en el hospital. El problema radica en el dinero: ¡el equipo especial y el personal para realizar pruebas genéticas no son baratos! Por lo tanto, hacer estos exámenes probablemente no sea rentable para muchos hospitales. Además, a veces ya tenemos una forma más económica de hacer las cosas que pueden ayudar a guiar la terapia. Podemos medir los títulos de anticuerpos en sangre para ayudar a evaluar la eficacia de la vacuna, y podemos medir qué tan delgada es la sangre si un paciente toma warfarina. Estas pruebas más rutinarias y más baratas ya nos ayudan a decidir sobre la terapia para nuestros pacientes y no agotan los recursos de atención médica.

¡Espero que esta larga respuesta haya sido útil! Siéntase libre de comentar o enviarme un mensaje si tiene alguna pregunta / necesidad de aclaración.