Según la OMS, la resistencia a los medicamentos antipalúdicos se ha definido como la “capacidad de una cepa del parásito para sobrevivir y / o multiplicarse a pesar de la administración y absorción de un fármaco administrado en dosis iguales o superiores a las normalmente recomendadas pero dentro de la tolerancia del sujeto” .
La resistencia, en general, parece ocurrir a través de mutaciones espontáneas que resultan en una sensibilidad reducida a un fármaco o clase de fármacos dada. Para algunos medicamentos, solo se requiere una única mutación puntual para conferir resistencia, mientras que para otras drogas, parece que se requieren múltiples mutaciones. Siempre que las mutaciones no sean perjudiciales para la supervivencia o la reproducción del parásito, la presión del fármaco eliminará los parásitos susceptibles mientras que los parásitos resistentes sobrevivan.
1. Resistencia a la cloroquina
A medida que el parásito de la malaria digiere la hemoglobina, se forman grandes cantidades de un subproducto tóxico. El parásito polimeriza este subproducto en su vacuola de alimentos, produciendo hemozoína no tóxica (pigmento de la malaria). Se cree que la resistencia de P. falciparum a la cloroquina se relaciona con una mayor capacidad del parásito para expulsar cloroquina a un ritmo que no permite que la cloroquina alcance los niveles requeridos para la inhibición de la polimerización del hemo. Este eflujo de cloroquina ocurre a un ritmo de 40 a 50 veces más rápido entre los parásitos resistentes que entre los sensibles. La evidencia adicional que apoya este mecanismo es proporcionada por el hecho de que la resistencia a la cloroquina puede revertirse con medicamentos que interfieren con este sistema de flujo de salida. No está claro si la resistencia del parásito a otros antipalúdicos de quinolina (amodiaquina, mefloquina, halofantrina y quinina) se produce a través de mecanismos similares.
2. Fármacos combinados antifolato
Los fármacos de combinación antifolato, como la sulfadoxina + pirimetamina, actúan mediante el bloqueo secuencial y sinérgico de dos enzimas clave implicadas en la síntesis de folato. La pirimetamina y los compuestos relacionados inhiben el paso mediado por la dihidrofolato reductasa (DHFR) mientras que las sulfonas y sulfonamidas inhiben el paso mediado por la dihidropolato sintasa (DHPS). Se han identificado mutaciones genéticas específicas que codifican la resistencia tanto a DHPS como a DHFR. Las combinaciones específicas de estas mutaciones se han asociado con diversos grados de resistencia a los fármacos combinados antifolato.
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3. Atovaquone
La atovacuona actúa a través de la inhibición del transporte de electrones en el complejo del citocromo bc1. Aunque la resistencia a la atovacuona se desarrolla muy rápidamente cuando se usa sola, cuando se combina con un segundo fármaco, como el proguanil (la combinación utilizada en MalaroneTM) o la tetraciclina, la resistencia se desarrolla más lentamente. La resistencia es conferida por mutaciones de un solo punto en el gen del citocromo-b.
