La termodinámica es probablemente un punto débil para la mayoría de los bioquímicos, en gran parte porque la cantidad de química física a la que están expuestos la mayoría de los estudiantes es mucho menor que la de otros científicos. Como corolario, los bioquímicos no tienen un fondo estadístico de termodinámica tan rico como deberían.
Hay múltiples reacciones que son termodinámicamente desfavorables. Enérgicamente hablando, en un sistema cerrado, la vida ni siquiera debería suceder. Sin embargo, existen numerosas fuerzas impulsoras que fuerzan la química a través de estas vías de reacción desfavorables.
Una fuerte alegoría son cuerpos de agua. Utilizando los Grandes Lagos como un ejemplo, el lago Michigan, como el lago más profundo, es el lago más termodinámicamente estable y favorable. Por lo tanto, en un sistema cerrado, esperaríamos que el equilibrio, el agua generalmente fluya de Erie a Michigan. 
Sin embargo, los productos en Erie también están conectados con Ontario a través de las Cataratas del Niágara. Este fregadero saca agua de Erie hacia Ontario. A medida que se reduce el agua en Erie (el producto), ahora es favorable que Michigan (el reactivo) fluya hacia Erie. Por lo tanto, a pesar del hecho de que es localmente desfavorable tener un intermedio como el lago Erie, la termodinámica general sugiere que debería existir.
Cuando observa los calores relativos de la formación de los diversos pasos en la glucólisis, encontrará que la mayoría de los pasos intermedios en realidad no tienen esa gran fuerza motriz y algunos en realidad aumentan en energía. Los productos como G3P tienen mayor energía que los reactantes como FBP. 
Sin embargo, dentro del esquema de reacción completo cuando se realizan ajustes para el cambio en las concentraciones relativas de los productos e intermedios relevantes usando la ecuación 
Encontramos que el delta real Gs se convierte creando un paisaje energético que es más plano y se asemeja a la analogía del lago utilizada anteriormente. 
Cambio de energía gratis
Una gran cantidad de procesos están determinados por la energía, pero lamentablemente, no creo que los bioquímicos tengan una intuición termodinámica tan fuerte como deberían. Como lo mencionó Rikard Waldner, un problema corolario es el desafío del plegamiento de proteínas. Una gran parte de ese enigma es la energética del efecto hidrofóbico, que en gran parte se debe a los efectos entrópicos. Una vez más, una comprensión sólida de la termodinámica del problema contribuirá en gran medida a encontrar respuestas.
