¿Por qué la variante APOE2 del gen APOE disminuye las posibilidades de Alzheimer, mientras que la variante APOE4 aumenta el riesgo de padecerla?

Esta es una pregunta fantástica. Solo para lanzar otra llave en esta ecuación, ¿qué tan extraño es que ApoE2 aumente el riesgo de degeneración macular, pero ApoE4 parece protector? Pero volvamos a su pregunta sobre la enfermedad de Alzheimer. Hay diversos grados de evidencia que pueden ayudar a explicar por qué las diferentes isoformas confieren diferentes riesgos para la enfermedad de Alzheimer, y Helen ofrece algunas ideas fantásticas sobre las diferencias estructurales entre las isoformas de ApoE. No quiero atiborrarme con demasiados detalles, pero la literatura se reduce a esto:

La principal función de ApoE en relación con el Alzheimer es eliminar la beta amiloide del cuerpo y el cerebro. ApoE2 elimina el amiloide más rápido y ApoE4 lo elimina más lentamente. El aclaramiento alterado de la beta de amiloide que se observa en los portadores de ApoE4 causa una acumulación mayor y más temprana de beta amiloide, lo que lleva a un riesgo mucho más alto de enfermedad de Alzheimer en estos individuos.

Las referencias están más allá del alcance de esta respuesta, pero si está interesado en ellas, hágamelo saber y lo señalaré de manera adecuada.

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E3 y E4 difieren en un solo aminoácido, pero tienen diferencias estructurales importantes. Existe alguna evidencia de que esta diferencia estructural conduce a una menor polimerización de E4 y previene la unión de lípidos (Frieden 2012, PNAs109 (23))

Puede no ser del todo correcto que E4 sea ‘peor’ que el otro para eliminar las plagas de amiloide. Si no puede unirse a los lípidos, ni siquiera forma una lipoproteína para empezar. La interrupción del mecanismo de eliminación de amiloide se produce más adelante. Todavía se une al receptor de la célula lipoproteína, por lo que la vía de señalización está intacta, pero la señal está dañada.

E2 parece tener un efecto positivo en la cantidad de placas amiloides (es decir, las reduce) y, a diferencia de E3 y E4, es defectuoso para unirse al receptor de la superficie celular. Pero los mecanismos moleculares subyacentes al aclaramiento de placa son especulativos (Goldberg, 2014, Nature mol psych, doi10.1038)

¡Una de las ideas más importantes en la enfermedad de Alzheimer, y no lo sabemos!

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