La combinación de antagonistas del receptor de NMDA y opioides puede ser útil en el tratamiento de condiciones dolorosas neuropáticas difíciles en comparación con los opioides solos. Muchos opioides sintéticos (como petidina, tramadol, etc.) funcionan adicionalmente como antagonistas de NMDA-R
El mecanismo de los opioides para actuar presinápticamente en los terminales de la fibra C produce un efecto de inhibición sinérgica con los antagonistas de NMDA que actúan postsinápticamente, aumentando así su potencia analgésica además de prevenir la tolerancia y la dependencia.
