¿Cómo se ven afectadas las células de Schwann en pacientes con esclerosis múltiple? ¿Cómo se trata esta afección? Medicina Cirdy

En la esclerosis múltiple (EM), los axones del sistema nervioso central pierden sus envolturas de mielina, y también hay muerte de oligodendrocitos. Aunque algunos axones desmielinizados reconstruyen sus membranas para que puedan conducir potenciales de acción en ausencia de aislamiento de mielina, otros no; y la pérdida de la mielina afecta la conducción del impulso temporal o permanentemente. La creciente evidencia también sugiere que la pérdida de mielina central puede tener la consecuencia secundaria de hacer que los axones sean más sensibles al daño o puede, por sí mismo, producir cambios que deterioran la integridad axonal, llevando a una pérdida acumulada de axones que culmina en déficits neurológicos irreversibles (Waxman, 2006). Mientras que varios tratamientos como los interferones beta (IFN-β) y acetato de glatirimer (GA) están ahora disponibles para el tratamiento de la EM, y los estudios clínicos que utilizan el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (TCMH) y las intervenciones con anticuerpos monoclonales en pacientes con EM tienen mostraron una profunda supresión de la actividad inflamatoria en muchos pacientes, estas intervenciones se desarrollaron en un intento por silenciar el ataque inmune en el sistema nervioso en la EM, y no con el objetivo de reparar la desmielinización. Por lo tanto, incluso si el asalto inmune sobre el sistema nervioso en la EM pudiera detenerse mediante una nueva terapia inmuno-moduladora y la posterior cascada de daño tisular así detenida, cientos de miles de personas que albergan lesiones de EM seguirían teniendo déficits neurológicos. Por lo tanto, no es sorprendente que la reparación de la mielina se haya convertido en un área de gran interés en la investigación de la EM. Un progreso importante en este sentido proviene de estudios que han examinado los enfoques basados en células para la reparación de la mielina.

Un problema crítico para la reparación de la mielina basada en células es la elección del tipo de célula para el trasplante. La célula trasplantada debe ser capaz de sobrevivir, migrar a lesiones desmielinizadas, remineralizar axones y no ser tumorogénico. Se ha demostrado que células de linaje de oligodendrocitos, células progenitoras neurales, células de Schwann postnatales, células olfativas y otros tipos celulares pueden migrar y remielinizar el SNC desmielinizado después del trasplante directamente en lesiones desmielinizadas experimentalmente (Radtke et al ., 2007). Es importante destacar que la organización del canal iónico apropiado en las regiones ganglionar paranodal y paranodal se restablece en axones centrales remielinizados por células endógenas o trasplantadas, y se mejora la conducción de impulsos (Black et al ., 2006; Sasaki et al ., 2006; Eftekharpour et al ., 2007; ) Sin embargo, como lo señalan Woodhoo et al . en este número de Brain , la naturaleza dispersa de las lesiones de MS y la incapacidad de las células trasplantadas para migrar a través de la sustancia blanca normal actualmente limitan el potencial terapéutico del trasplante de células para la EM. Mientras que las células formadoras de mielina trasplantadas en general demuestran una capacidad de remielinizar y mostrar cierto grado de migración en lesiones de daño desmielinizado o traumático del SNC, la supervivencia deficiente y la migración dentro de la sustancia blanca normal (que puede estar presente entre las lesiones en EM) pueden limitar su capacidad de reparación (Franklin y Blakemore, 1997). Un enfoque para este desafío es sugerido por la observación de que, mientras las células precursoras de oligodendrocitos (OPC) sobreviven mal y no migran en la sustancia blanca normal del SNC, la irradiación X focal de la médula espinal da como resultado el desarrollo de un entorno permisivo para una migración OPC extensa (Franklin y Blakemore, 1997). Sin embargo, el nivel de radiación requerido para mejorar la migración de OPC es alto y puede conducir a la necrosis o mielopatía post-radiación varios meses después, por lo que la irradiación-X como complemento de la terapia celular para la EM es poco práctica.

Las células de Schwann trasplantadas derivadas de ratas maduras (Honmou et al ., 1996) y de los nervios humanos adultos (Kohama et al ., 2001) pueden remielinizar los axones del SNC y se ha demostrado que mejoran la conducción en las lesiones desmielinizadas de la médula espinal en la rata. Existen diferencias sustanciales en la composición molecular de oligodendrocitos y mielina de células de Schwann. Estas diferencias pueden ser clínicamente importantes ya que la mielina de células de Schwann no se ve afectada en la EM, y la mielina formada por las células de Schwann después del trasplante al SNC puede no ser un objetivo para el proceso destructivo en la EM. Sin embargo, la incapacidad de las células de Schwann postnatales para migrar extensamente a través de la sustancia blanca normal, o a través de ambientes ricos en astrocitos tales como cicatrices gliales, plantea una seria limitación para el uso potencial de estas células para la reparación de mielina en la EM.

Woodhoo y colegas (2007) presentan datos interesantes que muestran que los precursores de células de Schwann (SCP) derivados de embriones del día 14 (E14) sobreviven al trasplante en el SNC normal, migran a través de la sustancia blanca normal, se integran con la glía del huésped y son capaces de remielinizar axones incluso cuando los SCP se trasplantan a cierta distancia de la lesión desmielinizante focal. La mielina formada por los SCP es un tipo periférico que contiene la proteína de mielina periférica P0. Por lo tanto, el Woodhoo et al . (2007) el estudio sugiere que los SCP pueden superar el importante obstáculo de la migración deficiente de células trasplantadas dentro de las lesiones de MS, mientras que al mismo tiempo evaden el ataque inmune en la EM.

El uso potencial de células de Schwann adultas derivadas de la biopsia del nervio para el trasplante puede tener una ventaja sobre el uso de SCP derivadas de embriones en que el trasplante de células autólogas evitaría el rechazo inmunitario. Sin embargo, las pobres propiedades migratorias de las células adultas de Schwann a través de la materia blanca normal y gliótica son extremadamente limitantes. A medida que se avanza en la determinación de las diferencias moleculares y celulares entre SCP y células de Schwann postnatales, pueden derivarse indicios moleculares que podrían guiar la ingeniería de células adultas de Schwann u otros tipos celulares para mejorar sus propiedades migratorias a través de un blanco normal y gliótico. materia para reparar la mielina dañada Esto podría permitir que las células autólogas de Schwann se modifiquen para mejorar la migración, al tiempo que conservan su estado inmune autólogo para reducir el rechazo celular.

Un paso en esta dirección fue tomado por Lavdas et al . (2006) quienes modificaron genéticamente las células de Schwann para alterar sus propiedades adhesivas, al expresar en su superficie la forma polisialilada (PSA) de la molécula de adhesión neural NCAM. El PSA se asocia con la migración de precursores de oligodendrocitos durante el desarrollo, pero está regulado negativamente en el cerebro adulto, excepto en las áreas de plasticidad. Las membranas celulares de Schwann expresan NCAM, pero la expresión de PSA no se ha descrito para desarrollar células de Schwann. Lavdas et al . (2006) demostraron un potencial migratorio mejorado en el cerebro de las células de Schwann alteradas para expresar el PSA. Dado que las células de Schwann embrionarias aparentemente no expresan PSA-NCAM, las propiedades migratorias mejoradas de los SCP en comparación con las células de Schwann postnatales informadas por Woodhoo et al . (2007) puede reflejar especializaciones moleculares independientes de la expresión de PSA-NCAM.

En este número de Brain , Papastefanaki et al . (2007) informan que las células PSA-NCAM Schwann muestran una mejor integración con astrocitos in vitro , y que el trasplante de estas células genéticamente modificadas de Schwann puede mejorar la remielinización, regeneración axonal, reclutamiento de células endoteliales mielinizantes y mejor resultado funcional en la médula espinal de un ratón modelo de lesión. Por lo tanto, en principio, la modificación de las propiedades de adhesión de las células de Schwann postnatales puede mejorar su capacidad de migrar a través de entornos ricos en astrocitos y facilitar la remielinización mediante las células de Schwann modificadas así como mediante el reclutamiento de células endógenas.

Un problema más amplio con respecto a las células de Schwann o sus precursores en la reparación del CNS desmielinizado en la EM surge de las consecuencias potenciales de la introducción de mielina periférica en el sistema nervioso central. A diferencia del oligodendrocito que forma múltiples segmentos de mielina a partir de una única célula relativamente pequeña, una célula de Schwann individual forma un único segmento de mielina y ocupa un volumen sustancial, con un dominio nuclear grande, no axonal citoplasmático y nuclear asociado con cada segmento de mielina. Se ha especulado que la selección filogenética para la mielina oligodendrocítica fue impulsada por la necesidad de economizar espacio en el sistema nervioso central. El espacio extracelular es mayor en el nervio periférico y hay una deposición considerable de colágeno extracelular que no se observa en la sustancia blanca normal. De hecho, la densidad del axón de la sustancia blanca central mielinizada es más compacta en comparación con el nervio periférico, lo que permite una mayor transmisión de información por unidad de volumen. La materia blanca en la médula espinal remielinizada por células de Schwann trasplantadas muestra las características del nervio periférico del espacio extracelular aumentado, deposición de colágeno extracelular y densidad axonal reducida (Honmou et al ., 1996; véase también la Fig. 1F en Woodhoo et al ., 2007). No está claro si esta reorganización estructural periférica de la sustancia blanca central por las células periféricas de Schwann tiene consecuencias perjudiciales a largo plazo. Como mínimo, si los axones desmielinizados crónicos están en un estado de atrición y destinados a dañarse con el tiempo en la EM crónica, la intervención con trasplante de células de Schwann y la remielinización al menos parcialmente para rescatar axones desmielinizados podría ser funcionalmente beneficiosa. El impacto de la remielinización por las células de Schwann, y por las células que forman mielina en general, sobre la supervivencia axonal en los modelos de desmielinización crónica ciertamente necesita más exploración.

En conjunto, estos estudios están comenzando a proporcionar una prueba de principio para la remielinización del SNC por células derivadas exógenamente. Un desafío actual importante para una terapia de reparación basada en células en la EM, según lo abordado por Woodhoo et al . (2007) y por Papastefanaki et al . (2007), es establecer un tipo de célula segura que se pueda producir en grandes cantidades, que pueda migrar extensamente en el SNC sin dañar el parénquima normal, y que pueda albergar sitios de desmielinización y reparar axones. Los descubrimientos de las propiedades migratorias únicas de los SCP por Woodhoo et al . (2007) y la modificación de las células de Schwann postnatales para mejorar la remielinización por Papastefanaki et al . (2007) son contribuciones importantes que ayudarán a abordar este desafío.

Referencias

↵Black JA, Waxman SG, Smith KJ. La remielinización de los axones de la columna dorsal por células de Schwann endógenas restaura el patrón normal de Nav1.6 y Kv1.2 en los nodos de Ranvier. Brain 2006; 129: 1319-29.Abstract / FREE Full Text
↵Eftekharpour E, Karimi-Abdolrezaee S, Wang J, El Beheiry H, Morshead C, Fehlings MG. La desmielinización de los axones de la médula espinal congénitamente mielinizados por las células precursoras neurales adultas da como resultado la formación de nódulos de Ranvier y la mejora de la conducción axonal. J Neurosci 2007; 27: 3416-28.Abstract / FREE Full Text
↵Franklin RJ, Blakemore WF. ¿En qué medida la migración de progenitores de oligodendrocitos es un factor limitante en la remielinización de las lesiones de esclerosis múltiple? Mult Scler 1997; 3: 84-7.Abstract / FREE Full Text
↵Honmou O, Felts PA, Waxman SG, Kocsis JD. Restauración de las propiedades de conducción normal en los axones de la médula espinal desmielinizada en la rata adulta mediante el trasplante de células de Schwann exógenas. J Neurosci 1996; 16: 3199-208.Abstract / FREE Full Text
↵Kohama I, Lankford KL, Preiningerova J, White FA, Vollmer TL, Kocsis JD. El trasplante de células de Schwann humanas adultas crioconservadas mejora la conducción axonal en la médula espinal desmielinizada. J Neuroscience 2001; 21: 944-50.Abstract / FREE Full Text
↵Lavdas AA, Franceshini I, Dubois-Dalcq M, Matsas R. Las células de Schwann modificadas genéticamente para expresar PSA muestran un potencial migratorio mejorado sin deterioro de su capacidad de mielinización in vitro. Glia 2006; 53: 868-78.CrossRefMedlineWeb of Science
↵Papastefanaki, et al. “Injertos de células de Schwann diseñadas para expresar PSA-NCAM promueven la recuperación funcional después de la lesión de la médula espinal” 2007. Cerebro. (este problema).
↵Radtke C, Spies M, Sasaki M, Vogt PM, Kocsis JD. Enfermedades desmielinizantes y posibles estrategias de reparación. Int J Dev Neurosci 2007; 25: 149-53.CrossRefMedline
↵ Sasaki M, Black JA, Lankford KL, Tokuno HA, Waxman SG, Kocsis JD. Reconstrucción molecular de los ganglios de Ranvier después de la remielinización por células de ensanchamiento olfativas trasplantadas en la médula espinal desmielinizada. J Neuroscience 2006; 26: 1803-12.Abstract / FREE Full Text
↵Waxman SG. Conducción axonal y lesión en la esclerosis múltiple: el papel de los canales de sodio. Nature Rev Neurosci2006; 5: 932-42.
↵Woodhoo A, Gilson J, Sahni A, Setzu A, Franklin RJM, Blakemore WF, et al. Precursores de células de Schwann: una célula favorable para la reparación de la mielina en el Sistema Nervioso Central. Brain 2007; 30 (8): 2185-95.

Ver resumen

http://brain.oxfordjournals.org/…