Creo que las agencias de asuntos regulatorios han estado tratando activamente de encontrar un camino para esto. En los próximos años, deberíamos esperar ver varias presentaciones de terapias celulares, especialmente células madre pluripotentes y las células T receptoras de antígenos quiméricos (CAR-T).
Es notable que CBER ha escrito varios documentos de orientación sobre terapias celulares y genéticas como se describe en Cellular & Gene Therapy Products. Los documentos de orientación se describen con más detalle en Cellular & Gene Therapy Guidances. El último documento de orientación sobre la terapéutica celular sería Orientación para la industria: orientación para la terapia de células somáticas humanas y la terapia génica.
Cabe señalar que la FDA escribió su principal buscapersonas blancas en su propuesta de plan regulador en 1997. [1] Dicho esto, generalmente obtienen la mayoría de los puntos reguladores clave en el primer intento. En orden de importancia, las principales preocupaciones desde la perspectiva de la FDA con las terapias celulares son:
- Transmisión directa de enfermedades contagiosas. La transferencia involuntaria de enfermedades infecciosas, a saber, VIH y hepatitis.
- Preocupaciones de procesamiento. Hay cambios en el proceso que pueden afectar la seguridad de los tejidos implantados.
- Preocupaciones de seguridad y efectividad clínica. Por supuesto, existen las preocupaciones habituales con la seguridad y eficacia clínica.
- Para completar: promoción y etiquetado
- Conocimiento básico de la industria
Control de Enfermedades
Como se puede imaginar, la transmisión de enfermedades debido a un tratamiento celular es de gran preocupación para la agencia. La FDA divide esto en tres tipos de productos. Productos quirúrgicos retirados del paciente e insertados de nuevo en el paciente. Productos autólogos que se derivan del paciente y se guardan. Productos alogénicos que se derivan de un paciente diferente.
Los productos autólogos y alogénicos corren el riesgo de contaminación de otras fuentes, particularmente la contaminación viral. Como resultado, la estrategia de control viral es increíblemente importante. Los procedimientos quirúrgicos se consideran fuera del alcance de la FDA.
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Control de procesamiento
La manipulación de materiales biológicos puede introducir riesgos para el producto, lo que podría alterar las características del material. Los cambios estructurales en el tejido se considerarían manipulaciones mínimas, pero los cambios que cambian las características biológicas del material se considerarían más que el material mínimamente manipulado .
Hay algunas distinciones entre el material que se utilizaría con fines estructurales o no estructurales. Por ejemplo, el uso de cartílago para reparar una rodilla se consideraría un uso homólogo del tejido, pero usar el cartílago para un aspecto diferente de la curación de heridas podría considerarse un uso no homólogo del tejido. Los tejidos con una naturaleza metabólica caen dentro de una categoría diferente.
Desde un punto de vista regulatorio, la FDA estaría interesada en materiales que no sean mínimamente manipulados . El uso de esos materiales para funciones no homólogas estaría sujeto a la revisión de CMC.
Seguridad y Eficacia Clínica
Debería enviarse un BLA para productos biológicos que se sometan a una manipulación más que mínima, uso no homólogo o que se mezclan con productos que están sujetos a estas condiciones. Los productos biológicos que tienen un componente metabólico están sujetos a una demostración adicional de seguridad y eficacia clínica.
Japón está adoptando un enfoque ligeramente diferente al producto celular y están tratando estas terapias como productos médicos de terapia avanzada [2]
Ha habido un precedente para la aprobación de una terapia celular. Provenge (sipuleucel-T) fue aprobado para el cáncer de próstata, mientras que el medicamento no necesariamente se vende bien, sí tenía un buen paquete de CMC. Es una dosis de 50 millones de células CD54 + y el paquete tiene varias reglas sobre vencimiento, envío y manejo de medicamentos.
Provenge tiene dos instalaciones de fabricación, una en Seal Beach, CA y la otra en Atlanta. En Europa, utiliza un CMO PharmaCell y todas las instalaciones han sido aprobadas para su fabricación. La FDA tiene disponible una revisión de CMC de 80 páginas. [3] Además, su inspección del sitio de 65 páginas de la revisión de Morris Plains, NJ también está disponible. [4]
Una gran parte de la presentación ha sido redactada, pero hay varios elementos que se pueden ver en la revisión de CMC que examinan el control de las manipulaciones, la potencia del producto y la seguridad. El historial de lotes también está incluido.
Nature Biotecnology también ha buscado establecer una guía de Calidad por Diseño para terapias celulares. Al examinar un perfil de producto objetivo de calidad (QTPP), los atributos de calidad críticos (CQA) del producto farmacéutico pueden establecerse temprano y los factores de riesgo de transmisión de la enfermedad y el control del procesamiento pueden estudiarse adecuadamente.
Los CQA principales que se esperan para cGMP parecen ser: Identidad, Potencia y Pureza. A partir de ahí, se pueden identificar los parámetros críticos del proceso y esto brinda la oportunidad de estudiar los rangos de los parámetros críticos del proceso que influyen en los CQA a través de los DoE. A partir de esos estudios, se puede desarrollar una estrategia de control que se puede usar para la revisión del CMC. [5]
Con una comprensión clara de lo que se espera de la FDA y otras autoridades sanitarias, así como del precedente de la terapéutica celular a través de sipuleucel-T, uno puede ver qué se requiere para presentar un BLA exitoso a la FDA. Desafortunadamente, reunir el CMC y los datos clínicos será un gran desafío y tendremos que ver cómo las empresas manejan la presentación de esos datos.
Tenga en cuenta que no soy un experto en asuntos regulatorios y ciertamente no soy su experto en asuntos reglamentarios. Consulte a su equipo de regulación si desea utilizar cualquiera de los datos anteriores.
Notas a pie de página
[1] http://www.fda.gov/downloads/Bio…
[2] https://www.pmda.go.jp/files/000…
[3] http://www.fda.gov/downloads/Bio…
[4] http://www.fda.gov/downloads/Bio…
[5] http://www.nature.com/nbt/journa…
