En un edificio de investigación que envejece en la Universidad del Sur de California, se está llevando a cabo un experimento biomédico de $ 14.5 millones que hasta hace unos años habría hecho que muchos investigadores del SIDA se rieran de su ambición. Los ratones son los principales sujetos de investigación (por ahora), y unos 300 de ellos viven en una habitación del tamaño de un amplio armario con vestidor. Los carteles enlucidos en la puerta exterior de la habitación incluyen símbolos de riesgo biológico internacional de color naranja brillante y una advertencia más contundente que dice: “Esta habitación contiene: animales infectados con VIH-1”. Sin embargo, el peligro va acompañado de una asombrosa esperanza. En algunos de los ratones infectados, el virus parece haber disminuido a niveles tan bajos que los animales no necesitan más tratamiento.
Esta es una hazaña que los medicamentos no han logrado en un solo ser humano, aunque las dosis diarias de poderosos medicamentos contra el VIH conocidos como antirretrovirales ahora pueden controlar el virus y evitar el SIDA durante décadas. Cada persona que deja de tomar las drogas ve niveles de VIH dispararse en pocas semanas, y la destrucción inmune sigue inexorablemente. La falta de una cura, una forma de eliminar el VIH de una persona infectada o volverlo inofensivo, sigue siendo un problema insoluble y desconcertante.
“Esto no parece una operación multimillonaria, ¿no?”, Bromea Paula Cannon, una de las principales investigadoras del proyecto, cuando ingresa a la sala maloliente, que tiene estanterías llenas de ratones que viven juntos en jaulas de plástico. que se parecen a las cajas de zapatos grandes. Mientras conduce un recorrido por el reducido espacio, Cannon usa una máscara facial, una redecilla para el pelo, una bata sobre la ropa, guantes de látex y cubrecamas de tela sobre sus elegantes botas de tacón. Ella toma estas precauciones para no protegerse, sino para asegurarse de que no transmita una infección peligrosa a esta colonia de ratones, que vale alrededor de $ 100,000.
El experimento cuesta tanto en parte porque Cannon y su equipo tuvieron que comprar ratones criados para que no tuvieran sistemas inmunes propios; el virus del SIDA normalmente no puede copiarse en las células del ratón, lo que hace que los ratones ordinarios sean inútiles como modelos de enfermedad. Las células madre del sistema inmune humano se trasplantan en cachorros criados a partir de estos ratones cuando tienen dos días, y en los próximos meses, esas células maduran y se diversifican en un sistema inmune funcional. Luego los ratones están infectados con el VIH, que ataca las células inmunes. Pero antes de trasplantar las células humanas originales, los investigadores introducen una enzima que interfiere con el gen de una proteína que el virus necesita para organizar el ataque. Esta modificación hace que un pequeño porcentaje de las células inmunes maduras sea altamente resistente al VIH, y dado que el virus mata las células que puede infectar, las células modificadas son las únicas que sobreviven con el tiempo. Por lo tanto, el VIH pronto se queda sin objetivos. Si esta estrategia funciona, el virus se volverá inofensivo rápidamente y los ratones se curarán efectivamente.
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Los resultados de los experimentos con ratones son alentadores hasta ahora, y Cannon espera que sientan las bases para comenzar estudios en humanos pronto. “Quiero curar el SIDA para mi 50 cumpleaños”, dice ella; ahora tiene 47 años. Y aunque dice que solo es medio seria, su ambición es clara: “Estoy buscando un jonrón”.
En busca de respuestas: en experimentos que Cannon y sus colegas están llevando a cabo, las células madre humanas se trasplantan en ratones que han sido criados para no tener sistemas inmunológicos. Antes del trasplante, las células madre se modifican para que un pequeño porcentaje de las células inmunes que generan sean altamente resistentes al VIH. La esperanza es que el virus se quede sin blancos de células inmunes y desaparezca rápidamente, curando efectivamente a los animales.
En la comunidad de investigación del VIH, la “cura” ha sido considerada por mucho tiempo como la más sucia de las palabras de cuatro letras: a lo largo de los años, varios enfoques prometedores han fallado, dejando titulares exagerados, esperanzas aplastadas y científicos desalentados a su paso. El VIH simplemente se destaca en esquivar el ataque, tanto por mutación como por estar acostado bajo en una forma latente o inactiva, en la cual aún permanece viable. En un estado tan inactivo, el virus puede sobrevivir durante décadas, sin ser tocado por las drogas ahora en el mercado. Cualquier intento de eliminar este virus latente de la clandestinidad corre el riesgo de causar más daños que beneficios: el tratamiento en sí podría ser tóxico o podría fortalecer involuntariamente la infección.
Pero en los últimos años, los principales investigadores del SIDA han comenzado a hablar nuevamente sobre las perspectivas de una cura. Para muchos, como Cannon, el objetivo es una cura “funcional” que permita a los pacientes dejar de tomar medicamentos antirretrovirales sin riesgo de daño por la pequeña cantidad de VIH que queda en sus cuerpos. Otros investigadores más ambiciosos quieren erradicar totalmente el virus, lo que ellos llaman una cura “esterilizante”; se ven impulsados por una mejor comprensión de lo que crea y mantiene los reservorios de virus latente. De cualquier forma, el objetivo es lograr que las personas infectadas con el VIH abandonen un ciclo de medicamentos de por vida.
Douglas Richman, virólogo de la Universidad de California, San Diego, que se ha preocupado
para las personas infectadas por el VIH durante años, ahora tiene pacientes que han mantenido el virus completamente bajo control con drogas por hasta 17 años. “Me sobrevivirán”, dice Richman, que tiene 67 años. “No van a morir de SIDA”. Eso es maravilloso, pero ¿tenemos que tener decenas de millones de personas en tratamiento de por vida? ”
Tal tratamiento tiene costos crecientes, tanto monetarios como médicos. En los países ricos, los gastos anuales en medicamentos alcanzan los miles de dólares por persona infectada con el VIH. Se han dado versiones genéricas mucho más baratas de las drogas a cuatro millones de pacientes en países pobres, pero los gobiernos ricos que están a cargo de la mayor parte de ese proyecto de ley ahora tienen poco dinero y están preocupados por mantener la caridad. Y se estima que cinco millones y medio más de personas necesitan tratamiento urgente pero no tienen acceso.
Además, vivir con VIH durante décadas puede ser un problema médico. Incluso los niveles bajos del virus pueden dejar a los pacientes más susceptibles a las enfermedades del envejecimiento: ataques cardíacos, tumores malignos, trastornos del sistema nervioso central. Algunas de estas dolencias son efectos secundarios de los medicamentos mismos. Las personas en tratamiento también pueden tener oleadas de virus dañinas, cuando ocasionalmente detienen sus medicamentos o desarrollan resistencia a los compuestos. “Hay cinco millones de nuevas infecciones por año y tres millones de muertes”, dice Richman. “Así que vamos a tener cada vez más personas que viven con el VIH”.
El experimento de terapia genética de Cannon es uno de una docena de proyectos similares en las obras que prometen acabar con la dependencia de los pacientes de los medicamentos antirretrovirales. Es un sueño ambicioso Pero ya no es tan quijotesco como parecía, y se acerca a su experimento con expectativas realistas y la convicción de que el progreso de otros investigadores funcionará en concierto con el suyo. “Creo en pasos”, dice Cannon. “¿La primera persona en nuestro tratamiento será el jonrón? No. Pero podemos ver algún beneficio. Y si tiene un éxito imperfecto, sigue siendo un éxito “. Especialmente cuando el objetivo es tan grande que podría alterar profundamente millones de vidas individuales y el curso de la epidemia del SIDA.
Tabú
Hablar de una cura comenzó poco después de que la epidemia surgió en 1981, pero durante 15 años fue solo una charla. Incluso los mejores tratamientos contra el VIH hicieron poco para obstaculizar el virus. Luego, en 1996, los investigadores informaron un gran avance utilizando nuevas combinaciones de antirretrovirales: podían suprimir la cantidad de virus en la sangre por debajo de los niveles que las pruebas estándar podían detectar, permitiendo que los sistemas inmunológicos rebotaran y las personas cercanas a la muerte reanudaran vidas normales y sanas. . Pequeñas cantidades del virus aún se pueden detectar en estos pacientes realizando exámenes de sangre más sensibles y analizando escondites como los ganglios linfáticos o el intestino, pero el éxito dramático del tratamiento llevó a prominentes investigadores del SIDA a creer por primera vez que la idea de curar El VIH fue realmente realista.
David Ho, jefe del Centro de Investigación del SIDA Aaron Diamond en la ciudad de Nueva York, se convirtió en una sensación mediática después de hablar en la conferencia internacional sobre el SIDA celebrada en Vancouver, Columbia Británica, en julio de 1996. Ho había hecho cálculos matemáticos que demostraban que las drogas podían suprimir el virus hasta este grado, tomaría, como máximo, alrededor de tres años para erradicar el VIH de un paciente. Su equipo clínico tenía una población ideal para probar la teoría: ocho pacientes que habían comenzado los poderosos cócteles de drogas poco después de haberse infectado, lo que presumiblemente impidió que el virus se multiplicara hasta niveles astronómicos. Si todo va bien durante algunos años más, estas personas dejarán de tomar sus tratamientos y, esperan los investigadores, nunca volverán a ver el virus.
Enjuagado: el VIH que se esconde en las células inmunes en reposo debe despertarse antes de que pueda ser erradicado. En el esquema general para lograr esto, el VIH se activa al abrir el ADN viral fuertemente enrollado, lo que lleva a la producción de partículas virales. Los medicamentos evitan que los nuevos virus resultantes infecten las células sanas y, finalmente, el VIH se elimina del cuerpo. En una variación que Paula Cannon está probando en ratones, las células T se modifican para resistir el VIH, negando al virus nuevos objetivos si las células infectadas en reposo se vuelven activas.
Por más que los titulares celebraran que la revista Ho- Time lo nombró Hombre del Año en 1996, muchos colegas se mostraron profundamente escépticos. “En cada campo de cáncer de páncreas, cáncer cerebral o Alzheimer, está bien decir ‘estoy trabajando en una cura'”, dice Ho. “Para el VIH / SIDA, era un tabú”.
En mayo de 1997, cuando Ho y sus colaboradores publicaron sus cálculos en Nature , enfatizaron que las sorpresas podrían acechar a la vuelta de la esquina. “A pesar de que se ha logrado un progreso significativo en el último año en el tratamiento de la infección por VIH-1, sería un error creer que estamos cerca de una cura para el SIDA”, escribieron.
“Sin embargo, los avances recientes en el tratamiento y la patogénesis justifican un examen detallado de la viabilidad de erradicar el VIH-1 de una persona infectada”.
Resultó que la sorpresa estaba al acecho en el mismo número de Nature , que incluía un informe del grupo de Robert Siliciano de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins en Baltimore que utilizó un análisis sofisticado para identificar un reservorio de células en el que la infección por VIH estaba latente . Los cálculos de Ho no incluyeron estas celdas. Sin embargo, las mediciones de Siliciano mostrarían no solo que eran detectables en todas las personas infectadas por el VIH, independientemente de los niveles de virus que se encuentran en su sangre, sino que, por naturaleza, eran extremadamente longevos.
El VIH infecta y destruye selectivamente los CD4, un tipo de glóbulo blanco llamado célula T que coordina los ataques inmunitarios. Las células reciben este nombre debido al receptor, CD4, en sus superficies, una de las dos que el VIH necesita para iniciar el proceso de infección. Una vez que el virus se acopla con éxito a las células CD4, descarga su ARN, que se transforma en ADN viral que se teje en los cromosomas humanos en el núcleo de la célula. En la mayoría de los casos, el virus genera millones de progenie en un día; salen de la celda infectada, ya sea matándola directamente o marcándola para su destrucción por el sistema inmune. Pero en algunas células CD4, el ADN viral integrado en los cromosomas permanece inactivo.
Las histonas, proteínas que mantienen el ADN en bobinas, se modifican mediante un proceso llamado acetilación, que hace que el ADN viral se disperse. Los factores de transcripción se pueden unir y se forman proteínas virales. Se reúnen en nuevas copias del VIH, que emergen de la célula.
Las circunstancias que hacen que esto suceda son algo aleatorias, dice Eric Verdin, un investigador de la biología molecular de la latencia del VIH que tiene su base en el Instituto Gladstone de Inmunología y Virología en la Universidad de California, San Francisco. Quizás el VIH ha infectado una célula CD4 que está en una fase de “reposo” de su ciclo de vida, o tal vez el ADN viral se ha infiltrado en una parte extraña de un cromosoma que impide que sus genes funcionen. “La latencia no es una propiedad biológica del virus”, dice Verdin. “Al VIH no le puede importar menos si se vuelve latente”. Sin embargo, cuando lo hace, el virus puede ocultarse efectivamente del sistema inmunitario y de los medicamentos antirretrovirales. El problema comienza cuando una célula CD4 en reposo se activa después de la infección u otros eventos que de alguna manera activan el virus. Entonces este VIH latente puede lanzar una nueva ronda de replicación viral.
En 1999, Siliciano demostró que una persona que toma medicamentos antirretrovirales y que, de lo contrario, tiene niveles virales indetectables en la sangre, todavía albergará alrededor de un millón de células latentemente infectadas. Él calcula que tomaría más de 50 años de tratamiento totalmente supresivo para limpiar estos depósitos a medida que las células infectadas de forma latente morían lentamente o el VIH inactivo salía de su escondite por sí mismo. De hecho, cuando los pacientes que el equipo de Ho estaba estudiando dejaron de tomar sus medicamentos después de que su infección había sido suprimida durante un promedio de 3.2 años, el virus volvió rápidamente en todos los casos. Todos los otros grupos de investigación que probaron este experimento tuvieron los mismos resultados desalentadores. Con el cambio de milenio, estaba claro que curar una infección por VIH requeriría una nueva línea de ataque. Siliciano dice: “Ahora está bien aceptado que este depósito latente será una barrera para la erradicación, y que es extremadamente estable y nunca va a decaer significativamente sin intervenciones específicas”.
Algunos científicos argumentaron que el VIH regresó porque las drogas simplemente no evitaban que todo el virus activo se copiara, incluso en personas cuya infección era indetectable en pruebas estándar, que pueden detectar el virus si solo hay 50 copias en un mililitro de sangre. Especulaban que un bajo nivel de replicación viral era suficiente para volver a llenar el grupo de células infectadas de forma más rápida de lo que podían eliminarse. Entonces, en varios estudios, estas personas recibieron antirretrovirales adicionales, una estrategia llamada intensificación. “Absolutamente no pasa nada”, dice Siliciano. “El nivel de virus no se mueve para nada”.
Ho y otros todavía creen que los medicamentos actuales pueden ser capaces de suprimir completamente el virus. Pero la pregunta se ha convertido en gran parte académica, porque ningún esfuerzo de intensificación ha reducido aún la infección latente de manera significativa. Siliciano cree que las personas deberían dejar de esperar más de los medicamentos contra el VIH. Él dice: “Hemos alcanzado el límite teórico”.
dedos magicos
En la primavera de 2006, Gero Hütter, un oncólogo que trabajaba en la Universidad de Medicina Charité en Berlín, vio a un paciente de 40 años que había estado tomando medicamentos contra el VIH durante cuatro años. El virus era indetectable en su sangre, y su sistema inmune estaba razonablemente intacto. Pero él tenía otro,
problema no relacionado: leucemia mieloide aguda, un cáncer de sangre que amenazó su vida. Hütter, que ahora trabaja en el Instituto Heidelberg de Medicina e Inmunología Transfusional en Mannheim, sometió al hombre a repetidas rondas de quimioterapia, pero luego de siete meses, la leucemia regresó. La siguiente opción era un trasplante de células madre, que estaría precedido por un ciclo de medicamentos para matar sus células inmunes, un procedimiento peligroso llamado ablación. Aunque el trasplante vendría de un donante inmunológicamente compatible, algunas de sus propias células inmunes probablemente seguirían siendo viables, por lo que el rechazo seguía siendo un riesgo; los médicos tratarían de reducirlo con otras drogas peligrosas. Un tercio de los que están en la condición del hombre no sobrevive al procedimiento.
Cuando una célula T produce nuevas copias del VIH, estallan, lo que lleva a la muerte de la célula. Los medicamentos antirretrovirales o los receptores celulares paralizados intencionalmente (una técnica que está siendo probada por Cannon) evitan que los nuevos virus infecten las células sanas.
Aunque Hütter no era un especialista en VIH, conocía una mutación que se encuentra en aproximadamente el 1 por ciento de las personas de ascendencia europea que hace que sus células CD4 sean altamente resistentes al VIH. La mutación paraliza un segundo receptor, CCR5, que el virus usa junto con CD4 para establecer una infección. Si los doctores pudieran encontrar un donante de células madre que tuviera esta mutación CCR5, Hütter le dijo a su paciente, el trasplante teóricamente podría permitir a su cuerpo controlar el VIH restante sin medicamentos antirretrovirales. “Le dije que no sabíamos lo que sucedería, pero podría existir una posibilidad de que eliminemos el VIH”, recuerda Hütter. “Dijo: ‘No me importa esto, no tengo problemas con los antirretrovirales’. Estaba asustado por su leucemia “.
El paciente cambió de opinión y, en febrero de 2007, Hütter y sus colegas realizaron el trasplante con células madre que tenían el CCR5 mutante. El hombre detuvo sus antirretrovirales. Sus niveles de VIH permanecieron indetectables, y los médicos dejaron de encontrar evidencia de células infectadas de forma latente después de aproximadamente dos meses. Un año después, la leucemia reapareció; recibió ablación con irradiación de todo el cuerpo y luego un segundo trasplante de células madre. A partir de hoy, se mantiene saludable y sus niveles de VIH son indetectables por Hütter y su equipo. Incluso las muestras enviadas al laboratorio de Siliciano y otras instalaciones de EE. UU. Que tienen los ensayos más sensibles han quedado vacías. Dice Siliciano: “Creo que está curado”.
Los resultados son tentadores, pero lo que significan para la mayoría de las personas infectadas es incierto. Como advierte Siliciano, podría ser que la destrucción de sus células inmunes hubiera curado al hombre sin importar qué lo reemplazara. Y aunque una mutación CCR5 obstaculiza las cepas de VIH más comunes, algunas pueden usar diferentes correceptores; si están escondidos dentro del paciente de Berlín en forma latente, algún día podrían resurgir. Incluso Hütter dice que le gustaría ver pasar unos años más sin virus antes de declarar al paciente libre de VIH. Pero existe un acuerdo generalizado de que, al menos, se ha curado funcionalmente . “El paciente de Berlín aturdió todo el campo, porque la gente no esperaba que funcionara tan bien”, dice Verdin. “Obviamente no es replicable para toda la población con VIH: el costo, el riesgo, es simplemente increíble. Pero lo que realmente muestra es que puedes tener una cura funcional sin otros efectos secundarios “.
Paula Cannon apuesta a que las células inmunes con la mutación CCR5 sí curaron al paciente de Berlín. Si ella pudiera usar la terapia génica para eliminar el CCR5 en las células madre de una persona, Cannon soslayaría los espinosos problemas involucrados en encontrar donantes compatibles con la mutación y luego combatir el rechazo inmunológico después de un trasplante. De hecho, su interés en esta estrategia es anterior al trasplante de Berlín, pero ella dice que su aparente éxito ha proporcionado más estímulo. “Siempre pensé que CCR5 era un objetivo obvio, y todo con el paciente de Berlín tiene a todos en la misma página”, dice. Cannon cree que este caso fue parte de la razón por la cual, en octubre pasado, el Instituto de California de Medicina Regenerativa otorgó a su equipo más de $ 14.5 millones. “Me encanta el
Paciente de Berlín “, dice ella. “Me gustaría llevarlo a cenar”.
Al tratar de paralizar CCR5, Cannon está construyendo sobre los esfuerzos de muchos otros. Sangamo Biosciences, una empresa de biotecnología en Richmond, California, diseñó una enzima llamada nucleasa de zinc que puede dirigirse específicamente al gen CCR5 e interrumpir su función. Trabajando con Sangamo, Carl June, un investigador de terapia génica en la Universidad de Pensilvania, ahora tiene en curso un estudio en humanos en el cual las células CD4 son extraídas de personas infectadas por VIH, infectadas con un adenovirus que porta la nucleasa de zinc y luego reinfundidas en los pacientes. Pero el trabajo de Cannon llevaría las cosas un paso más allá. Al dirigirse al gen CCR5 en las células madre que dan lugar a los CD4, Cannon, que también está trabajando con Sangamo, cree que finalmente tiene más posibilidades de lograr una cura efectiva y duradera.
Para probar la idea, el laboratorio de Cannon trasplanta células madre humanas en un grupo de ratones que sirven como controles. Un segundo grupo de ratones recibe células madre humanas que se han modificado con la nucleasa de dedo de zinc. Los investigadores luego infectan a los ratones con VIH. Los experimentos en numerosos grupos de ratones muestran que inicialmente el virus tiene el mismo efecto en todos los animales, pero después de algunas semanas, los niveles virales se reducen en picado en los ratones tratados.
Las nucleasas con dedos de zinc destruyen con éxito el gen CCR5 en solo alrededor del 5 por ciento de las células inmunes de ratón. Pero el VIH mata selectivamente las células cuyos receptores CCR5 están intactos. Por lo tanto, sostiene Cannon, la proporción de células con un receptor CCR5 roto aumentará en unas pocas semanas, hasta que el virus ya no pueda diseminarse: incluso si una célula infectada de forma latente comienza a producir VIH, no tiene a dónde ir. Entonces los ratones tratados permanecen infectados, pero a niveles tan bajos que no sufren efectos nocivos. “‘Curar’ no significa que tenga que eliminar el virus”, dice Cannon. “Solo tienes que eliminar las consecuencias de los virus. Es una tarea hercúlea eliminar todas las células del cuerpo que tienen VIH “.
Tarea hercúlea
Algunos investigadores del SIDA todavía encuentran que vale la pena seguir esa tarea hercúlea. Para ellos, las curas funcionales que Cannon y otros están presionando tienen sus méritos, pero al final no resuelven el problema. Después de todo, una cepa de VIH que no necesita CCR5 puede estar escondida en el cuerpo. O tal vez un virus latente saltará y de alguna manera mutará de tal manera que tampoco necesita CCR5. La historia, por supuesto, no está del lado de aquellos que quieren eliminar el virus por completo. “Es increíblemente alentador ver a más personas que estudian la erradicación con más cuidado”, dice David Margolis, clínico de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, que ha realizado algunos de los primeros estudios de drogas en humanos que buscan purgar el reservorio latente VIH. “Pero mucha gente tardará mucho tiempo en progresar realmente. ¿Quién sabe de dónde vendrá el próximo avance real? ”
Si los antirretrovirales actuales detienen completamente la copia del VIH, los pasos restantes hacia la erradicación serán identificar la ubicación de los reservorios latentes y expulsar el virus de ellos hacia el torrente sanguíneo, para que los medicamentos puedan hacer su trabajo. Los investigadores saben que un lugar donde se esconde el virus latente es en células CD4 en reposo, pero Siliciano ha publicado evidencia molecular de que este no puede ser el único reservorio. Un informe reciente de científicos de la Universidad de Michigan sugiere que el VIH inactivo puede acechar en las células madre de la médula ósea, y el virus también podría estar en el cerebro, el intestino y los ganglios linfáticos. Controlar el VIH en cualquiera de estos tejidos es mucho más difícil que analizar una muestra de sangre, por lo que no será fácil determinar qué tan efectiva ha sido una terapia para eliminarla.
Independientemente de dónde esté el VIH latente, el virus debe despertarse antes de que las drogas puedan atacarlo. A fines de la década de 1990, David Ho y algunos otros grupos de investigación hicieron un crudo intento de hacer esto. Exploraron la idea de presionar a las células CD4 en reposo para que se “activen” y comiencen a hacer copias de sí mismas; en el proceso, las células latentes que albergan el VIH transcribirían su ADN viral y luego morirían. El grupo de Ho trató a un paciente con un anticuerpo monoclonal que desencadena la activación. “Se puso muy enfermo y lo detuvimos”, recuerda Ho. “Fue demasiado aterrador”. Un intento similar casi mata a otro paciente. “Durante la última década, se pensó que era un riesgo demasiado alto”, dice Daria Hazuda, que hace el descubrimiento de medicamentos para el VIH en Merck.
Laboratorios de investigación.
Pero los métodos más seguros para despertar las células infectadas de forma latente ahora podrían estar al alcance. “En los últimos 10 años, ha habido enormes nuevos conocimientos sobre los mecanismos de control transcripcional del VIH”, dice Jonathan Karn, que estudia la expresión génica del VIH en la Universidad Case Western Reserve en Cleveland. “Esto se ha estado alimentando indirectamente para comprender la latencia y cómo silenciar el virus y cómo se reactiva”.
Hazuda ahora está colaborando con Karn, Margolis, Richman y otros investigadores académicos para buscar nuevos medicamentos que puedan eliminar los reservorios latentes. Está revisando los estantes de Merck para encontrar compuestos experimentales prometedores, así como medicamentos que ya han llegado al mercado para otras enfermedades. Y espera que más compañías se unan pronto, en parte porque los métodos de prueba últimamente han dado grandes pasos. Se han introducido nuevos y potentes ensayos de detección de fármacos y están disponibles nuevos modelos de monos y ratones. Las nuevas técnicas en genómica y biología de sistemas también pueden revelar biomarcadores que permitan a los investigadores evaluar si los fármacos potenciales han tenido un impacto en la transcripción del virus latente. “¿Cómo demuestras que has hecho algo significativo aparte de sacar a las personas de las drogas y rezar para que el virus no vuelva?”, Pregunta Hazuda. “Esa no es una manera muy científica de hacer las cosas”.
Incluso Siliciano, una vez escéptico sobre la erradicación, ahora tiene su laboratorio en busca de drogas antilatencia. “He cambiado porque realmente me impresionó lo fácil que era encontrar compuestos que pudieran revertir la latencia en el tubo de ensayo”, dice.
Probando la esperanza
No hay cura para la polio, la hepatitis B, el sarampión, la varicela, la gripe y una larga lista de otros virus. Aunque el sistema inmune y las drogas en última instancia pueden vencer a muchos virus, son notoriamente difíciles de detener antes de que causen daño, especialmente un virus que se integra en los cromosomas y puede permanecer latente durante años. Por lo tanto, no es de sorprender que una cura aún suene exagerada para muchos expertos. El progreso, si ocurre, probablemente se moverá en arranques, especialmente debido a la frecuente desconexión entre lo que sucede en los experimentos de laboratorio y en los humanos. Pero el asombroso éxito del trasplante de Berlín sugiere que es posible, y las limitaciones de los mejores medicamentos disponibles demuestran que es necesario.
Si Paula Cannon y sus colaboradores en el Centro Médico Nacional City of Hope en Duarte, California, reciben luz verde de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., Planean comenzar a probar su terapia génica en un pequeño número de adultos infectados por el VIH que, como el paciente de Berlín necesita una ablación y un trasplante de médula ósea para tratar el cáncer, en este caso, un linfoma de células B. Las propias células madre de los sujetos se modificarán con las nucleasas con dedos de zinc que alteran el gen del receptor CCR5. El protocolo será extremadamente conservador. Las células madre de los pacientes serán cosechadas cuatro veces, y como una póliza de seguro, los investigadores mantendrán el primer lote, el mejor, en reserva, sin tocar, en caso de que algo les pase a las células genéticamente modificadas. Cannon también planea coser la nucleasa del dedo de zinc en un adenovirus para imitar una técnica que ya ha recibido aprobación en los estudios de Carl June.
Cannon confía en que los estudios en humanos demostrarán los méritos de la idea, aunque solo sea en una escala modesta al principio. “Nuestra pequeña parte del rompecabezas es que estamos tratando de que las nucleasas con dedos de zinc funcionen en las células madre y no causen ningún daño”, dice. Si su grupo de investigación puede abrir la puerta, ella predice que sus colegas vendrán apresuradamente para ayudar a encontrar formas más efectivas, más seguras y más baratas de curar funcionalmente a las personas infectadas por el VIH de todas las edades en todas partes. “No hay nada como el éxito para galvanizar a la comunidad”, dice ella. “Si podemos producir un tratamiento de una sola vez que básicamente significa que la gente no tiene que tomar antirretrovirales, se extenderá como un reguero de pólvora”.