Los residuos en la superficie de una enzima mostrarán la mayor divergencia porque, en su mayor parte, son menos importantes para la estructura o función de la enzima.
Los residuos implicados en la función de la enzima, en el sitio catalítico, con mayor frecuencia se conservarán. Como lo harán los residuos dentro del núcleo de la enzima. Si se altera, es mucho más probable que los residuos internos afecten a la termodinámica del plegamiento de proteínas que los residuos superficiales.
Excepciones notables que resultan en una mayor conservación de los residuos superficiales son aquellas involucradas en las interacciones proteína-proteína, señalización y localización, o modificación postransnacional.
