¿Cuál es el mecanismo de acción de sarilumab?

Sarilumab (ahora comercializado en EE. UU. Y Canadá como Kevzara) es un anticuerpo monoclonal dirigido tanto a las formas solubles en membrana como al receptor de interleucina 6 (IL-6).

IL-6 es un mediador inflamatorio que es demasiado activo en varias enfermedades autoinmunes, especialmente en la artritis reumatoide. IL-6 es una citoquina que tiene un mecanismo de señalización interesante: se une a su receptor, que luego forma un complejo con una proteína llamada gp130. Este complejo puede activar la vía de señalización JAK / STAT, que puede conducir a una serie de actividades que incluyen la proliferación de células inmunitarias y la remodelación ósea.

Curiosamente, existen formas solubles del receptor de IL-6 que también pueden formar complejos con la citoquina IL-6. Estos pueden formar complejos que luego activan gp130 (y la posterior señalización JAK / STAT) en células que expresan gp130 pero no el receptor de IL-6, un proceso conocido como señalización trans.

(Crédito de la imagen: Researchgate)

Al dirigirse tanto a las formas solubles del receptor de IL-6 unidas a la membrana, el sarilumab bloquea la capacidad de IL-6 para activar esos receptores, bloqueando la señalización descendente que es problemática en la artritis reumatoide y otras condiciones potencialmente derivadas de la sobreactivación de este camino

Descripción completa: los fabricantes de sirukumab, un producto competidor aún no lanzado, son clientes.

Sarilumab es un anticuerpo monoclonal que inhibe la actividad de la subunidad IL-6R-alpa del receptor IL-6. La subunidad alfa de IL-6R media la actividad de una molécula de señalización IL-6 mediante el reclutamiento de un transductor de señal gp130. El cambio conformacional inducido por el complejo receptor citocinas gp130 une las Janus quinasas, lo que les permite activarse mutuamente a través de la fosforilación. Las proteínas JAK a su vez fosforilan STAT, una proteína que se transloca en el núcleo para regular la transcripción génica. [1] El efecto que tiene IL6 depende de la situación y la célula objetivo, por lo que la respuesta producida puede ser diversa. La enfermedad atacada por sarilumab, la artritis reumatoidea, tiene una actividad IL6 excesiva como característica subyacente. IL6 puede reclutar células B para producir anticuerpos, así como también causar la transcripción de proteínas que reclutan neutrófilos para adherirse a las articulaciones sinoviales. También puede activar NF-kB, lo que resulta en el reclutamiento de osteoclastos, causando erosión ósea. Otro mecanismo probable es la migración estimulante de IL6 de las células endoteliales para alterar la función articular normal. Mediante la inhibición de estos mecanismos, los inhibidores de la IL6 como el sarilumab pueden tener el potencial de tratar aún más enfermedades, como el SII, y la espondilitis anquilosante. Sarulimab es uno de los pocos anticuerpos anti-Il6 que sigue a medicamentos como tocilizumab, sirukumab y olokizumab.

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Notas a pie de página

[1] http://www.biochemj.org/content/