¿Por qué el riesgo de mortalidad es más alto para algunos pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES)? El LES puede afectar diferentes órganos como la piel, las articulaciones, los riñones, el sistema nervioso central (SNC) o la médula ósea. Es lógico pensar que la gravedad de la enfermedad dependería de los órganos afectados. Una de las complicaciones del lupus más peligrosas es la glomerulonefritis, es decir, los autoanticuerpos contra el lupus que causan daño irreversible. Cuando esto sucede lo suficiente, conduce a una enfermedad renal en etapa terminal ( ESRD ). Los genes como APOL1 determinan cuánto tiempo se tarda en alcanzar la ESRD (1, 2). Entonces, una combinación de órgano objetivo más predisposición genética determina el riesgo de mortalidad de LES.
Las causas definitivas de SLE aún no están identificadas. Hay dos amplias hipótesis sobre cómo puede comenzar el LES y no son mutuamente excluyentes. La muerte celular aberrante y la eliminación inadecuada de células muertas para uno, y el mimetismo molecular entre desencadenantes virales extrínsecos o intrínsecos y antígenos tisulares para otro.
Muerte celular aberrante y eliminación inadecuada de células muertas. La muerte celular es parte de la fisiología normal. Las células muertas y moribundas normalmente no atraen la atención de las células T y B porque los fagocitos las capturan y consumen de manera rápida y eficiente. El exceso de muerte celular por alguna razón podría desbordar el mecanismo de eliminación local o la muerte celular puede ser normal, pero no el mecanismo de eliminación. En cualquier circunstancia, la muerte celular puede comenzar normalmente pero terminar como una necrosis secundaria, es decir, las células muertas / moribundas se deshacen liberando sus contenidos citoplásmicos y nucleares. Dado que las células T y B circulantes normalmente no se encuentran con tales antígenos, algunos de ellos pueden unirse a tales antígenos. Además, dado que la exposición extracelular de dichos antígenos intracelulares es anormal, es lógico que tales antígenos se presenten a las células T y B en circunstancias que probablemente los activen, es decir, un paquete completo necesario y suficiente para poner en marcha una respuesta inmune adaptativa. Mucha evidencia de eliminación anormal de células muertas en LES (3, 4, 5, 6 [más datos humanos primarios en las referencias 50 a 64]). Consulte la figura a continuación del 7 para ver cómo se puede desarrollar el proceso SLE.
¿Qué podría subyacer a tales problemas en la eliminación de células muertas / muertas? Ahí es donde los análisis epigenéticos implican patrones aberrantes de metilación del ADN. Dado que la metilación sirve para reprimir la expresión génica, la hipometilación podría predisponer a las células T y B del lupus a una activación más sencilla, por ejemplo, para (8). Sin embargo, ¿por qué tales patrones aberrantes en primer lugar? El pensamiento actual implica una combinación de predisposición genética y desencadenantes ambientales. Estas últimas son una consideración inevitable, ya que la concordancia de SLE entre gemelos monocigóticos es de ~ 20 a 57% (9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16).
” Dado que los virus están implicados, ¿cómo pueden los investigadores estar seguros de que los anticuerpos no reconocen las cápsides virales en el tejido del huésped en lugar de los verdaderos tejidos del huésped? “La mímica molecular entre los antígenos virales y tisulares haría de este último un objetivo si los desencadenantes virales para SLE fueran extrínsecos. Sin embargo, los elementos virales intrínsecos también podrían desencadenarlo.
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- Disparadores virales extrínsecos. ¿Cómo podría la infección viral provocar SLE? A través del mimetismo molecular, es decir, infección con un agente infeccioso cuyos antígenos se superponen con antígenos tisulares. La infección desencadenaría respuestas inmunes específicas contra sí misma, respuestas que terminarían dirigidas a ese tejido también. Llamada reactividad cruzada, los factores genéticos juegan un papel en su probabilidad. Citomegalovirus (CMV), virus del dengue, virus de Epstein-Barr (EBV), virus del herpes humano (HHV-6), HHV-7, HHV-8, virus del papiloma humano (HPV), virus linfotrópico de las células T (HTLV), VIH , parvovirus B19, virus transmitidos por transfusión se encuentran entre los varios virus vinculados a SLE (17). Sin embargo, la evidencia de la participación del virus en el LES es indirecta, no directa. Por ejemplo, una alta proporción de pacientes con SLE tienen anticuerpos antirretrovirales incluso en ausencia de infección retroviral (18, 19, 20, 21).
- Disparadores virales intrínsecos. Los retrovirus humanos endógenos (HERV) constituyen ~ 8% del genoma humano (22). Heredado como otros elementos genómicos, su activación y expresión pueden verse influenciadas por las hormonas sexuales, la metilación del ADN y desencadenantes externos como la luz ultravioleta. Como tales HERV constituyen desencadenantes virales intrínsecos para SLE (17).
El mimetismo molecular , es decir, la respuesta inmune que reconoce estructuras antigénicas similares entre virus y tejidos, sería el mecanismo por el cual los virus podrían desencadenar el LES. Las células T y B del lupus con reactividad cruzada estarían reconociendo antígenos similares entre virus y tejidos mientras que reconocerían antígenos intrínsecos en el caso de los HERV. Hasta el momento, no hay pruebas definitivas de un desencadenante viral para SLE.
Bibliografía
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22. Nelson, Paul, Graham Freimanis y Denise Roden. “Retrovirus endógenos humanos: dinámica evolutiva, ubicación cromosómica y beneficio del huésped”. eLS (2008).
Gracias por el A2A, Allen Botnick.
