La señalización de Notch es una vía evolutivamente conservada en organismos multicelulares que regula la determinación del destino celular durante el desarrollo y mantiene la homeostasis del tejido adulto. La ruta de Notch media la señalización celular yuxtacrina en la que tanto las células que envían como las que reciben señales se ven afectadas por la diafonía ligando-receptor mediante la cual se regula una matriz de decisiones de destino celular en el desarrollo neuronal, cardíaco, inmune y endocrino. Los receptores Notch son proteínas transmembrana de un solo paso compuestas de dominios funcionales extracelulares (NECD), transmembrana (TM) e intracelulares (NICD). Los receptores Notch se procesan en el RE y Golgi dentro de la célula receptora de señal a través de escisión y glicosilación, generando un heterodímero estabilizado con Ca2 + compuesto de NECD unido no covalentemente al TM-NICD insertado en la membrana (escisión S1). El receptor procesado es luego transportado por endosoma a la membrana plasmática para permitir la unión del ligando de una manera regulada por Deltex e inhibida por NUMB. En las células de envío de señales de mamíferos, los miembros de las familias de tipo Delta (DLL1, DLL3, DLL4) y Jagged (JAG1, JAG2) sirven como ligandos para los receptores de señalización de Notch. Tras la unión del ligando, el NECD se escinde (escisión S2) del dominio TM-NICD mediante TACE (enzima convertidora de metaloproteasa de ADAM de TNF-α). El NECD permanece unido al ligando y este complejo se somete a endocitosis / reciclaje dentro de la célula emisora de señal de una manera dependiente de la ubiquitinación por Mib. En la célula receptora de señal, la γ-secretasa (también involucrada en la enfermedad de Alzheimer) libera la NICD de la TM (escisión S3), que permite la translocación nuclear cuando se asocia con la CSL (CBF1 / Su (H) / Lag-1 ) complejo del factor de transcripción, lo que resulta en la activación posterior de los genes diana canónicos de Notch: Myc, p21 y los miembros de la familia HES. La vía de señalización de Notch ha estimulado el interés para la intervención farmacológica debido a su conexión con la enfermedad humana. Es importante destacar que los investigadores han encontrado mutaciones de activación del receptor Notch que conducen a la acumulación nuclear de NICD son comunes en la leucemia linfoblástica aguda de células T y el linfoma. Además, la pérdida de función del receptor Notch y las mutaciones ligando están implicadas en varios trastornos, incluido el síndrome de Alagille y CADASIL, una forma autosómica dominante de arteriopatía cerebral.
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