La disfunción de p53 es el resultado de mutaciones del gen p53 . Estas mutaciones pueden ocurrir en la vida de una persona y también pueden ser heredadas. Qué mutaciones y cómo estas mutaciones causan disfunción es complicado. Los siguientes ejemplos son solo un par de formas en que las mutaciones de p53 pueden causar disfunción.
En primer lugar, es importante entender que p53 actúa como un factor de transcripción [1] [2] y que se une a una secuencia de ADN específica. [3] Es decir, los efectos supresores tumorales de p53 son a través de la transcripción. (Contraste esto con el supresor tumoral, BRCA1, que es una ubiquitin ligasa E3 y puede desempeñar un papel en el cáncer de mama hereditario). En consecuencia, una de las formas en que las mutaciones pueden causar la disfunción de p53 es la pérdida de la función de unión al ADN. Por ejemplo, tales mutaciones pueden dar como resultado la sustitución de un aminoácido en el dominio de unión a ADN de p53.
En segundo lugar, p53 puede existir como un tetrámero, y estos tetrámeros se unen al ADN. Por lo tanto, la capacidad de formar tetrámeros juega un papel en la función de p53 de tipo salvaje.
(Tetrámero p53 unido al elemento de respuesta p21 p-53, imagen de un estudio estructural. [4])
Como tal, también se espera la incapacidad de formar tetrámeros. Se han observado mutaciones de pérdida de función derivadas del dominio de tetramerización. [5]
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Esos, sin embargo, son solo dos mutaciones de pérdida de función. La ganancia de mutaciones funcionales para p53 también está implicada en cánceres. [6] Además, también se han observado la separación de mutaciones funcionales [7] y mutaciones que dan como resultado una proteína p53 [8] truncada. La disfunción de p53 es complicada.
Notas a pie de página
[1] Programa transcripcional global de genes diana p53 durante el proceso de apoptosis y progresión del ciclo celular
[2] Supresor tumoral p53 es un activador transcripcional directo del gen bax humano.
[3] Definición de un sitio de unión de consenso para p53
[4] Estructura cristalina de un tetrámero p53 humano multidominio enlazado al elemento CDKN1A (p21) de respuesta natural p53
[5] El papel de la tetramerización en la función p53
[6] https://www.nature.com/nature/jo…
[7] La interacción p53 mRNA-Mdm2.
[8] Análisis de mutaciones de P53 y su expresión en 56 líneas celulares de cáncer colorrectal