La progeria es causada por una mutación de novo en el gen Lamin A ( LMNA ) que implica una sustitución sinónima, c.608G> T (Gly> Gly), que activa un sitio de corte y empalme críptico en el exón 11 de LMNA (1). Esto da como resultado una mutación en el sitio de empalme que crea una forma truncada de 150 bp del transcrito de LMNA . Esto se traduce en una proteína llamada “Progerina” que contiene una deleción interna de 50 aminoácidos.
Las laminillas son normalmente filamentos intermedios de tipo V que tienen un dominio de cabeza corto N-terminal, un dominio de barra central alfa-helicoidal y un dominio de cola globular (2). Las laminas se ensamblan a través de un dímero que se forma a través de interacciones de espiral y espiral paralelas y en registro entre los dominios de varillas, asociándose en forma de cabeza a cola para formar protofilamentos que se ensamblan en estructuras de orden superior (3). Estas estructuras forman una parte importante de la lámina nuclear, una estructura compleja ubicada en la interfaz entre la envoltura nuclear interna y la cromatina. Estas láminas son cruciales en diversas funciones celulares, como la replicación del ADN, la transcripción, la organización de la cromatina, el posicionamiento y la forma del núcleo, así como el ensamblaje / desmontaje del núcleo durante la división celular (2). La acumulación de Lamin A anormal en el caso de Progerin conduce a cambios significativos en la forma nuclear, incluida la lobulación de la envoltura nuclear (“blebbing”), el engrosamiento de la lámina nuclear, la pérdida de heterocromatina periférica y la agrupación de poros nucleares (4).
Un mecanismo propuesto para la fisiopatología de Progerin implica la modificación postraduccional aberrante de la proteína Lamin A truncada. La lamin A normalmente se sintetiza como una molécula precursora (pre-Lamin A) y en el C-terminal es un motivo CAAX-box que se somete a farnesilación. Después de la farnesilación, ZMPSTE24 escinde los últimos 18 aminoácidos en el extremo C de Lamin A, lo libera de su anclaje de membrana y permite que se transporte correctamente al andamio de membrana. La progerina, sin embargo, contiene una deleción interna de 50aa que elimina el sitio para la escisión endoproteolítica que crea una versión permanentemente farnesilada de Progerina. Debido a que Lamin A forma un complejo multi-proteína dentro de la lámina nuclear, la incorporación de Lamin A procesada incompletamente (Progerin) puede conducir a un efecto negativo dominante (1). La introducción de Lamin A natural en fibroblastos de progeria no rescata los déficits celulares que apoyan aún más un fenotipo negativo dominante (4). La interrupción de la lámina nuclear da como resultado una multitud de efectos posteriores como la fragilidad, la vulnerabilidad al estrés mecánico y la formación de ampollas nucleares. La progerina también altera las interacciones con otras proteínas de la envoltura nuclear, como nesprin, emerin y la proteína asociada a la lámina 2 (LAP2). También se observa desorganización y pérdida de heterocromatina periférica. La separación de heterocromatina de la membrana nuclear también interrumpe las interacciones con ARN polimerasa II, factores de empalme de ARN y factores de transcripción como proteína de retinoblastoma (RB) y proteína de unión a elemento de respuesta de esterol (SREBP1), lo que conduce a una desregulación generalizada de genes (6).
- Eriksson M, Brown WT, Gordon LB, y col. Las mutaciones recurrentes de novo en lamin A causan el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford. Naturaleza. 423 (6937): 293-298.
- Goldman RD, Gruenbaum Y, Moir RD, Shumaker DK, Spann TP. Láminas nucleares: bloques de construcción de la arquitectura nuclear. Genes Dev. 2002; 16 (5): 533 – 47.
- Stuurman N, Heins S, Aebi U. Láminas nucleares: su estructura, ensamblaje e interacciones. J Struct Biol. 1998; 122 (1-2): 42-66.
- Goldman RD, Shumaker DK, Erdos MR, y col. La acumulación de laminina A mutante provoca cambios progresivos en la arquitectura nuclear en el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford. Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias. 101 (24): 8963 – 8968.
- Scaffidi P, Misteli T. Reversión del fenotipo celular en la enfermedad de envejecimiento prematuro Síndrome de progeria Hutchinson-Gilford. Nat Med. 2005; 11 (4): 440-5.
- Gordon LB, Kleinman ME, Miller DT, y col. Ensayo clínico de un inhibidor de la farnesiltransferasa en niños con síndrome de progeria Hutchinson-Gilford. Proc Natl Acad Sci USA. 2012; 109 (41): 16666-71.
- Capell BC, Collins FS. Laminopatías humanas: núcleos desaparecidos genéticamente. Nat Rev Genet. 2006; 7 (12): 940 – 952.
