¿Cuál es el papel de los ingenieros químicos en la investigación del cáncer?

Claro, un gran papel de la ingeniería química es el desarrollo del proceso y la fabricación de medicamentos (que es más o menos la descripción de mi trabajo actual), pero hay varios problemas de ingeniería química en la biología del cáncer.

La ingeniería química esencialmente entiende cómo las interacciones microscópicas influyen en los fenómenos macroscópicos. Como el cáncer es intrínsecamente la interacción de cientos de genes y condiciones que resultan en un crecimiento celular agresivo, lo convierte en un sistema importante del que necesitamos una mentalidad de ingeniería química para comprenderlo. Esto requiere el uso de herramientas de termodinámica, cinética, fenómenos de transporte y control de procesos para diseccionar.

TERMODINÁMICA

La termodinámica es la comprensión de paisajes energéticos y variables de estados. Los cánceres a menudo son células similares, pero debido a cambios incrementales, se diferenciarán en cánceres metastásicos benignos y posteriores, en todos los estados diferentes. Notablemente, una vez que un cáncer alcanza cierto estado, verá intercambios de un estado benigno a uno metastásico. Esto es especialmente cierto en la comprensión de la transición epitelio-mesenquimal (EMT) en la biología del cáncer. ¿Cómo se relacionan todos estos cambios?

Representación visual de la heterogeneidad tumoral. [1]

Los ingenieros químicos con frecuencia intentarán crear diagramas de fases para ver cómo la combinación de expresión de ciertos genes dará como resultado diferentes fases del cáncer. Un ejemplo de tal estudio es el estudio de Galit Lahav sobre la relación entre la expresión de MDM2 y p53. Puede leer más en Can p53 para ser sintetizado en un medicamento para curar el cáncer? En resumen, descubrió que la expresión sostenida de la expresión de p53 en lugar de la pulsada daba como resultado tasas más altas de senescencia que la activación de la reparación del ADN o la apoptosis. [2]

También hay muchos otros problemas termodinámicos especialmente relacionados con la física de los polímeros, el estado de la heterocromatina y la multivalencia de la unión al fármaco.

FENÓMENOS DE TRANSPORTE

Dane Wittrup de MIT y John Weinstein de NCI tienen un cuerpo de trabajo increíblemente impresionante que estudia el impacto de la penetración de drogas en los tumores. Desde la realización teórica y el posterior descubrimiento de la angiogénesis tumoral, la barrera del sitio de unión y la heterogeneidad tumoral, se han realizado muchos esfuerzos para comprender cómo las drogas alcanzan el núcleo del tumor.

Modelo de distribución de anticuerpos desde el plasma sanguíneo al tumor [3]

Diferentes tasas de penetración de anticuerpos en esferoides tumorales [4]

En una simplificación masiva de una gran cantidad de documentos [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] puede crear más o menos un problema de capa límite que describe el tiempo de penetración en las siguientes ecuaciones

Donde t_sat es el tiempo de saturación, R es el radio esferoide, Ag es la concentración de antígeno, e es la fracción accesible, D es la difusividad del anticuerpo, y Ab es la concentración de anticuerpo. Combinando eso con, puedes crear un Módulo de Thiele adimensional desde el cual puedes calcular una profundidad de penetración efectiva

Lo que introduce, la Kd del anticuerpo, ke es la tasa de internalización. Una comprensión general del Módulo de Thiele es que es la relación de la tasa de consumo a través de la internalización del anticuerpo frente a la tasa de transporte. Más o menos, esto concuerda con tu intuición. Cuanto más se difunda el fármaco y mayor sea la concentración del fármaco, más se adentra en el tumor. Mientras más rápido el medicamento se internalice en las células, más aglutinantes atacarán, y cuanto más accesibles sean todos esos sitios de unión, el medicamento penetrará menos. Esto es similar a muchos problemas de transporte de calor en una esfera caliente o problemas de transporte de masa de reactivos que entran en un catalizador.

Una de las realizaciones clave es que cuando el anticuerpo se une fuertemente, el módulo de Thiele se vuelve pequeño ya que el anticuerpo se une principalmente al exterior del tumor y se consume. Por lo tanto, contrariamente a la creencia popular, los anticuerpos de alta afinidad en realidad dan como resultado una peor penetración de un tumor.

Penetración de anticuerpos de dos anticuerpos diferentes en un tumor. [12]

Esto juega un papel importante en la comprensión de la farmacología del cáncer. La ingeniería de anticuerpos se ajusta en función de su interacción con el antígeno. Si los antígenos tienen una alta tasa de recambio, algunos de ellos pueden ser objetivos farmacológicos deficientes para el bloqueo. Sin embargo, esos antígenos pueden ser excelentes como transportadores de fármacos que usan un conjugado anticuerpo-fármaco. Solo a través de una comprensión cuidadosa de los mecanismos del transporte de drogas seríamos capaces de abordar estos desafíos correctamente.

CINETICA Y CONTROL DE PROCESO

Grandes esfuerzos de varios grupos de control de procesos como Nathan Price del Instituto de Biología de Sistemas y Greg Stephanopoulos de MIT trabajan en la comprensión de las redes reguladoras del cáncer. Al igual que los reactores, las células cancerosas tienen miles de reacciones simultáneas, pero solo vale la pena prestar atención a ciertas actividades. Como resultado, tenemos que tratar muchas de las reacciones clave en una caja negra para desarrollar modelos de significado de los sistemas.

Nathan Price tiene antecedentes en biología de sistemas gracias a su entrenamiento con Bernhard Palsson. Utilizando su experiencia en la construcción de redes microbianas, fue capaz de construir varios métodos que les permitieran clasificar los rasgos específicos de los tejidos de los tumores para comprender la base metabólica de la enfermedad. [13]

Descripción general de la especificidad de contexto metabólica evaluada por el método de evaluación de reacción determinística (mCADRE) para la modelización metabólica específica de tejido

Greg Stephanopoulos de MIT y Christian Metallo ahora en UCSD utilizaron el análisis de flujo metabólico para estudiar el efecto Warburg, un fenómeno que está relacionado de forma única con la biología del cáncer e implica la inusual glicólisis hipóxica. Típicamente, el metabolismo se asocia con un alto consumo de glucosa, pero el equipo del MIT decidió utilizar el Análisis espectral de isotopómeros y el etiquetado C13 para estudiar cómo se utilizaban los azúcares. Desde su comprensión del metabolismo, en lugar de centrarse en el piruvato derivado de la glucosa, se centraron en la glutamina. Encontraron que la glutamina se utiliza a través del alfa-cetoglutarato para entrar en los lípidos, estableciendo así la fuente de carbono de la síntesis de lípidos.

Al hacerlo, identificaron el papel central de la vía de la isocitrato deshidrogenasa 1 (IDH1) en el cáncer, por lo que es un objetivo clave en la biología del cáncer. [14] [15]

Mecanismo del metabolismo reductivo de glutamina a los lípidos a través del ciclo de TCA.

Los ingenieros químicos están capacitados con varias herramientas y marcos que nos permiten abordar problemas únicos en la biología del cáncer. A través de nuestra capacidad para diseccionar fenómenos desafiantes multicomponente, hemos logrado avances muy importantes en nuestra comprensión de la biología del cáncer, además de nuestras contribuciones en el descubrimiento y desarrollo de fármacos.

Notas a pie de página

[1] Metástasis del cáncer de mama: marcadores y modelos

[2] Iniciación recurrente: un mecanismo para activar pulsos de p53 en respuesta al daño del ADN.

[3] Efecto de la dosis, el tamaño molecular, la afinidad y la unión a proteínas en la captación tumoral de anticuerpos o ligandos: un modelo biomatemático.

[4] Efecto de la tasa de renovación del antígeno y el nivel de expresión en la penetración de anticuerpos en esferoides tumorales.

[5] Efecto de la tasa de renovación del antígeno y nivel de expresión en la penetración de anticuerpos en esferoides tumorales.

[6] Un análisis de modelado de los efectos del tamaño molecular y la afinidad de unión en la orientación tumoral.

[7] Análisis espaciotemporal cuantitativo de la difusión de fragmentos de anticuerpos y el consumo endocítico en esferoides tumorales.

[8] Análisis teórico de anticuerpos dirigidos a esferoides tumorales: importancia de la dosificación para la penetración y afinidad por la retención.

[9] Un análisis de la distribución de anticuerpos monoclonales en nódulos tumorales microscópicos: consecuencias de una “barrera de sitio de unión”.

[10] Microfarmacología de anticuerpos monoclonales en tumores sólidos: evidencia experimental directa de una barrera de sitio de unión.

[11] Dirigiéndose a las micrometástasis cancerosas con anticuerpos monoclonales: una barrera de sitio de unión.

[12] Análisis espaciotemporal cuantitativo de la difusión de fragmentos de anticuerpos y el consumo endocítico en esferoides tumorales.

[13] Reconstrucción de modelos metabólicos a escala genómica para 126 tejidos humanos usando mCADRE.

[14] Página en nih.gov

[15] Página en nih.gov

No es probable que los ingenieros químicos tradicionales tengan demasiado que ver con la investigación del cáncer. Un ingeniero químico podría involucrarse una vez que hayamos encontrado un medicamento contra el cáncer, como la persona que descubre cómo producir en masa esa droga. Los ingenieros biomédicos, de los cuales algunos también son ingenieros químicos, tienen más probabilidades de investigar sobre los medicamentos contra el cáncer. Ellos descubrirán cómo sintetizar nuevas drogas a pequeña escala. Luego realizarán pruebas de detección para descubrir qué medicamentos son los más efectivos.

Nuestra exposición constante a carcinógenos potenciales en nuestro lugar de trabajo nos hace altamente vulnerables al cáncer, al convertirnos en ratas de laboratorio para la investigación del cáncer. En una nota más ligera, las compañías farmacéuticas nos contratan para administrar sus instalaciones de producción y algunos de nosotros ayudamos a ampliar sus tubos de ensayo a reactores industriales. Esa es una contribución lo suficientemente buena, ¿verdad?

También quería agregar que, en la academia, solo porque la investigación del cáncer se lleva a cabo en un laboratorio de ingeniería química, no significa que la mayoría de la gente considere que la investigación es “investigación de ingeniería química”.

Descubrí que el departamento en el que se encuentra un laboratorio no define necesariamente el tipo de investigación que lleva a cabo el laboratorio y, a menudo, se llevan a cabo investigaciones muy similares en diferentes departamentos, incluso en la misma escuela. Entonces, podría tener un laboratorio de ChemE que realice investigaciones sobre el cáncer que la mayoría de las personas definiría como biología molecular / celular, bioquímica o incluso solo biología, si no tuviera la etiqueta ChemE de estar en ese departamento.