En el nivel de un paciente individual, los efectos secundarios y de largo plazo de cualquier medicamento serán modificados por numerosos factores ambientales, genéticos, metabólicos y de otro tipo. Por lo tanto, es bastante difícil predecir con precisión, para una persona determinada, los efectos secundarios específicos a largo plazo o en términos exactos, y eso vale para cualquier medicamento, y mucho menos para los medicamentos psiquiátricos más nuevos. Se necesita una consulta individualizada con un psiquiatra u otros especialistas, seguida de una estrecha vigilancia de los efectos secundarios para cualquier paciente que salga de un medicamento antipsicótico.
Los antipsicóticos atípicos son la “segunda generación”, que aparece varias décadas después del descubrimiento y desarrollo de las drogas de primera generación (también conocidas como típicas) de los años cincuenta. La primera generación de antipsicóticos se descubrió inicialmente que era efectiva para detener los síntomas agudos, pero hubo numerosos efectos secundarios y graves efectos a largo plazo si se tomaban a dosis más altas, como el desarrollo de trastornos del movimiento (discinesia tardía).
La primera generación de antipsicóticos fueron altamente específicos del receptor de dopamina subtipo D2, y se cree que funcionan al interrumpir la señalización mediada por dopamina entre las neuronas, ya que los síntomas psicóticos se caracterizan por una neurotransmisión de dopamina excesiva. Es decir, los antipsicóticos disminuyen la actividad de las neuronas que usan dopamina para la señalización. Sin embargo, los receptores D2 también se encuentran en grandes cantidades en los circuitos de los ganglios basales, una parte del cerebro cuyas funciones incluyen el control del movimiento voluntario, bloqueando demasiados receptores D2 demasiado bien, los antipsicóticos más antiguos podrían causar efectos secundarios relacionados con el movimiento. .
En contraste, la segunda generación de antipsicóticos generalmente tiene menos afinidades por el receptor D2 y ocupa una menor cantidad de receptores de dopamina (60-80%) en el cerebro a dosis clínicas. Este nivel de ocupación es menor que los umbrales hipotéticos para la mayoría de los efectos secundarios no deseados.
Teóricamente, entonces, dado que los atípicos tienen menos efecto sobre menos receptores D2, debería haber menos efectos secundarios. Desafortunadamente, la dopamina es solo una parte de la imagen. Muchos atípicos se dirigen a una combinación de subtipos de receptores de serotonina y dopamina (incluidos 5HT2A, D3, D4), así como a otros sistemas de receptores (incluidos los receptores colinérgicos y adrenérgicos). Existen mecanismos teorizados para cada uno de estos efectos secundarios, y muchos en realidad no involucran a D2. [1] Esta diapositiva de Sketchy Medicine resume los perfiles de efectos secundarios, que incluyen menos efectos secundarios extrapiramidales (EPSE), pero más aumento de peso, efectos de sedación e interferencia con la liberación de la hormona prolactina (que puede provocar disfunción sexual y, en algunos casos, , Ginecomastia (crecimiento de las mamas), una afección no grave médicamente, pero que puede causar angustia). Las teorías actuales sugieren que en los atípicos, los efectos secundarios están relacionados con los receptores serotoninérgicos, colinérgicos y adrenérgicos, y no tanto con la dopamina.
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En general, la eficacia de los antipsicóticos atípicos ha sido mixta. Thomas Insel, el director del NIMH, escribe [2]:
Una de las primeras lecciones que recibí como psiquiatra en entrenamiento hace 35 años fue el valor de los medicamentos antipsicóticos. … Los síntomas como alucinaciones, delirios y paranoia se reducen de manera confiable con estos medicamentos. Aunque estos síntomas pueden ser atemorizantes y peligrosos para los pacientes, familiares y proveedores, los antipsicóticos pueden ayudar de forma segura y efectiva a las personas a superar la crisis de la psicosis aguda.
Sin embargo, el manejo a largo plazo de la enfermedad mental crónica es otro asunto.
Algunos detalles técnicos, si está interesado:
La interacción de cualquier droga con un receptor puede básicamente describirse por alguna forma de reacción;
[math] Receptor + Ligand \ Leftrightarrow [Receptor-Ligand \ Complex] \ Rightarrow [Downstream \ Efectos] [/ math]
El ligando puede ser un neurotransmisor endógeno o un fármaco. El complejo Receptor-Ligando es transitorio, y su velocidad de formación está determinada por las velocidades de activación y desactivación para el ligando en su objetivo. Los antipsicóticos son antagonistas para el receptor: cuando forman el complejo receptor-ligando bloquean la activación de los efectos posteriores. Sin embargo, cuando la droga está fuera del receptor, la dopamina puede unirse al receptor y activar los efectos posteriores como normal.
Debido a esta reversibilidad, el efecto de cualquier fármaco no está realmente en el nivel de un solo grupo o de un grupo de receptores, sino más bien, la población de receptores como un todo. Es decir, la sensibilidad de un solo receptor no se ve afectada, pero al alterar la cinética de los receptores que se unen a su objetivo deseado (es decir, dopamina / serotonina / otras NT), la sensibilidad general del sistema se ve alterada temporalmente.
La primera generación de antipsicóticos se caracterizó por su alta afinidad por el receptor de dopamina D2 y tasas más lentas de “desactivación”. Los atípicos tienen tasas de “desconexión” más rápidas y un rango de afinidades, generalmente más bajo. Esto lleva a un lavado más rápido de atípicos del cerebro.
Una primera observación fue que había una relación lineal entre la dosis clínicamente efectiva y la afinidad del fármaco por D2, una relación que es más fuerte para los fármacos de primera generación.
Fuente: unión a receptores de dopamina y serotonina y eficacia antipsicótica
Estas observaciones llevaron a la teoría “fast-off” [3]: que los atípicos tendrían menos efectos secundarios debido a sus tasas más rápidas. Otra idea es que apuntar tanto a DA como a 5HT2A sea efectivo para reducir los efectos secundarios. [4] Sin embargo, una complicación con la idea de 5HT2A-DA es que a dosis clínicas, los atípicos no siempre logran una ocupación suficiente de los receptores de serotonina para lograr los efectos deseados. La figura debajo de [4].
El conjunto más nuevo de objetivos para la acción antipsicótica, sin embargo, van más allá de la dopamina y la serotonina, a los receptores de glutatoma [5] y al transportador de glicina. Las técnicas modernas de neuroimagen también pueden ayudar a refinar los objetivos de la medicación antipsicótica [6].
Notas a pie de página
[1] https://www.google.com/url?sa=t&…
[2] Tomando la vista larga
[3] Antipsicóticos atípicos: mecanismo de acción.
[4] Neurofarmacología de fármacos antipsicóticos de segunda generación: una validez de la hipótesis de serotonina-dopamina.
[5] Los receptores de glutamato metabotrópicos como dianas para nuevos fármacos antipsicóticos: perspectiva histórica y evaluación comparativa crítica.
[6] Acción farmacológica antipsicótica: objetivos para el descubrimiento de fármacos con imágenes neuroquímicas.
