CAR-T ( receptor de antígenos quiméricos – Wikipedia ) Toxicidades reportadas de 2006 a 2016
A medida que se realizan más ensayos clínicos CAR-T para una variedad de tumores, están surgiendo diferentes tipos de efectos secundarios. Estos incluyen no solo edema cerebral y otras neurotoxicidades, sino también el síndrome de liberación de citoquina – Wikipedia ( CRS ) que puede variar desde un leve tipo gripal hasta el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica más grave y potencialmente mortal : Wikipedia ( SIRS ), Anafilaxia – Wikipedia y otros inmunopatologías (ver la figura a continuación de 1, y tablas de 2, 3).
Mala elección del antígeno, y variabilidad en la pureza y calidad CAR-T: razones principales para las toxicidades CAR-T
La mala elección de antígenos y la pureza y calidad CAR-T son dos fuentes principales, no excluyentes, de toxicidad CAR-T que explican efectos adversos graves en muchos casos, si no en la mayoría.
Pobre elección de antígeno Preferiblemente en la superficie celular, un antígeno óptimo se expresaría por células tumorales, no normales, es decir, antígenos específicos de tumores o neoantígenos de tumores . Después de todo, los CAR-Ts son solo específicos de tumores si se dirigen a antígenos expresados por tumores y no por células normales, y el CAR en CAR-Ts solo se une a antígenos expresados en la superficie celular. El ataque CAR-T de los tejidos normales implica una validación inadecuada del (los) antígeno (s) elegido (s) ya que también se expresaron claramente en las células normales. Tales casos se llaman respuestas fuera del tumor y en el objetivo . Sin embargo, no es sorprendente si consideramos que la gran mayoría de los objetivos de la CAR probados hasta el momento no han sido específicos del tumor sino más bien antígenos asociados al tumor (TAA), es decir, antígenos expresados en células tumorales (véanse las tablas anteriores de 2). 3).
¿Se verá afectado mi tumor de fibra si es golpeado por el puño de alguien?
Por ejemplo, comúnmente visto en ensayos CAR-T dirigidos a CD19 – Wikipedia B positivo – Wikipedia tumores (4, 5, 6), así como con Blinatumomab – Wikipedia, un mAb (anticuerpo monoclonal – Wikipedia) que también se dirige a la molécula CD19 ( 7, 8), la neurotoxicidad , que va desde la confusión a las alucinaciones hasta más raramente, el edema cerebral, raramente se ve con otros constructos CAR-T. Podría ser reactividad cruzada – Wikipedia con un antígeno del sistema nervioso aún no identificado (3).
Sin embargo, el resultado de la reactividad cruzada antigénica no es inevitable (por ejemplo, el resultado tóxico del RAC anti-HER2 se puede alterar utilizando un RAC diferente a una dosis más baja, ver tablas anteriores de 2, 3) ya que depende de una variedad de factores , a saber, afinidad CAR por el antígeno de reactividad cruzada, cuánto de él se expresa en tejido sano, y potencia, es decir, función efectora, de CAR-T una vez que se une al antígeno.
Variabilidad en la pureza y calidad CAR-T . Todavía no hay consenso sobre un solo protocolo de fabricación de sistema cerrado para la generación CAR-T. Por el contrario, diferentes grupos utilizan diferentes protocolos de varios pasos (consulte el esquema generalizado a continuación de 9), muchos de los cuales todavía incluyen pasos de proceso abiertos manuales y reactivos como suero humano (10, 11, 12) que pueden contener alogénico (genéticamente diferente) o componentes xenogénicos (especies cruzadas). Dichos protocolos aumentan las posibilidades de variabilidad de lote a lote e incluso contaminación microbiana.
Dadas las profundas diferencias de protocolo, no es de extrañar que el producto CAR-T final, incluso uno con el mismo objetivo antigénico, pueda ser profundamente diferente tanto fenotípicamente como funcionalmente (13; véase más abajo de 14).
OTOH, medio de cultivo completamente definido, minimizaría la variabilidad de lote a lote y produciría un producto más uniforme .
Sin embargo, cambiar a protocolos de sistema cerrado viene con su propio conjunto de problemas, uno de los principales es la reducción en la eficiencia de transducción CAR cuando las células T se cultivan en bolsas de cultivo celular (15). Es decir, estandarizar la generación de CAR-T no es nada sencillo y llegar a un consenso será difícil y tomará mucho tiempo. Como hemos visto con la terapia génica , su apogeo de los años 90, el brusco desplome de los años 2000 y el lento regreso de mediados de 2010, lo que hace que CAR-T esté listo para el horario de mayor audiencia dependerá de los esfuerzos de quienes aguantan a través de la t (r) ough veces.
Bibliografía
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3. Bedoya, Felipe, Matthew J. Frigault y Marcela V. Maus. “La otra cara del poder de las células T diseñadas: toxicidades observadas y potenciales de las células T genéticamente modificadas como terapia”. Terapia molecular 25.2 (2017). http://www.cell.com/molecular-th…
4. Maude, Shannon L., et al. “Células T receptoras del antígeno quimérico para remisiones sostenidas en la leucemia”. New England Journal of Medicine 371.16 (2014): 1507-1517. http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1…
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7. Buie, Larry W., et al. “Blinatumomab es un primer compuesto de células T biespecíficas para la leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras”. Annals of Pharmacotherapy 49.9 (2015): 1057-1067. http://citeseerx.ist.psu.edu/vie …
8. Topp, Max S., et al. “Seguridad y actividad de blinatumomab para pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda precursora B recidivante o refractaria: un estudio multicéntrico, de brazo único, fase 2”. The Lancet Oncology 16.1 (2015): 57-66.
9. Themeli, Maria, Isabelle Rivière y Michel Sadelain. “Nuevas fuentes de células para ingeniería de células T e inmunoterapia adoptiva”. Cell Stem Cell 16.4 (2015): 357-366. http://ac.els-cdn.com/S193459091…
10. Kochenderfer, James N., y col. “Erradicación de células de linaje B y regresión de linfoma en un paciente tratado con células T autólogas genéticamente diseñadas para reconocer CD19”. Blood 116.20 (2010): 4099-4102. http://www.bloodjournal.org/cont…
11. Kochenderfer, James N., y col. “Depleción de células B y remisiones de tumores malignos junto con toxicidad asociada a citoquinas en un ensayo clínico de células T transducidas por receptores antígenos quiméricos anti-CD19”. Blood 119.12 (2012): 2709-2720. http://www.bloodjournal.org/cont…
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13. Gargett, Tessa y Michael P. Brown. “Diferentes condiciones de citoquinas y estimulación influyen en la expansión y el fenotipo inmune de las células T del receptor del antígeno quimérico de tercera generación específicas para el antígeno tumoral GD2”. Citoterapia 17.4 (2015): 487-495. https://www.researchgate.net/pro…
14. Smith, Michelle J., Brittni M. Peterson y Barbara A. Nelsen. “Liberando el potencial terapéutico y comercial de la tecnología CAR-T”. http://www.nelsenbiomedical.com/…
15. Lu, Tangying Lily, y col. “Un proceso de expansión celular rápida para la producción de terapias autólogas de células CAR-T diseñadas”. Human Gene Therapy Methods 27.6 (2016): 209-218.
Gracias por el R2A, Huang ZheYu.