¿Cuál es el papel principal de la telomerasa en las células cancerosas?

gracias por A2A.

Introducción :

Existe una creciente evidencia de la existencia de una relación importante entre los telómeros y la telomerasa y el envejecimiento celular y el cáncer. Las células humanas normales pierden progresivamente los telómeros con cada división celular hasta que unos pocos telómeros cortos se destapan y conducen a un paro de crecimiento conocido como envejecimiento replicativo. En ausencia de alteraciones genómicas, estas células no mueren sino que permanecen inactivas produciendo una constelación diferente de proteínas en comparación con las células quiescentes jóvenes. Si bien la telomerasa no impulsa el proceso oncogénico, es permisiva y necesaria para el crecimiento sostenido de la mayoría de los cánceres avanzados. Dado que la telomerasa no se expresa en la mayoría de las células humanas normales, esto ha conducido al desarrollo de enfoques terapéuticos dirigidos contra la telomerasa dirigida que actualmente se encuentran en ensayos clínicos avanzados.

Leonard Hayflick y límite de Hayflick:

Leonard Hayflick y su colega Paul Moorhead descubrieron que las células humanas normales cultivadas tienen una capacidad limitada para dividirse, después de lo cual dejan de crecer, se agrandan y entran en una nueva vía en lo que se ha denominado senescencia replicativa. En 1961, esto fue totalmente inesperado ya que la comunidad investigadora creía firmemente que las células explantadas en el cultivo celular eran inmortales (puede buscar el experimento de Hayflick para una descripción detallada del experimento que llevaron a cabo para demostrarlo). En última instancia, estos experimentos demostraron que un mecanismo de conteo estaba programado de alguna manera en cada celda y una vez que este reloj biológico (en oposición a un reloj cronológico) había expirado, la célula dejaba de dividirse. Una observación adicional que informó Hayflick es que las células conservadas criogénicamente recordaban la cantidad de veces que se habían dividido en el momento en que se congelaron. Hoy en día, se sabe que este retiro del ciclo celular después de un cierto número de divisiones celulares (senescencia replicativa) se desencadena como resultado de la reducción de los telómeros.

Papel de la telomerasa en Cáncer:

El acortamiento progresivo de los telómeros de la división celular (envejecimiento replicativo) proporciona una barrera para la progresión tumoral. Sin embargo, una de las características distintivas de las neoplasias malignas avanzadas es el crecimiento celular continuo y esto casi universalmente se correlaciona con la reactivación de la telomerasa. La telomerasa es una transcriptasa inversa celular (motor molecular) que agrega nuevo ADN a los telómeros que se encuentran en los extremos de los cromosomas. Los telómeros consisten en muchas kilobases de repeticiones de nucleótidos TTAGGG y un complejo de proteínas asociado, denominado shelterin. El complejo de shelterin protege los extremos de los cromosomas de las fusiones y degradación de extremo a extremo formando estructuras especiales en forma de bucle y ocultando así los extremos lineales del cromosoma para que no se reconozcan como rupturas de ADN de cadena simple y / o doble.

Las repeticiones teloméricas TTAGGG se acortan con cada división celular debido al problema de replicación final, daño oxidativo y otros eventos de procesamiento final. Cuando unos pocos telómeros se acortan críticamente hay un estado de detención del crecimiento, momento en el que se activa la señalización del daño del ADN y la senescencia celular. A falta de otros cambios, las células pueden permanecer en estado de reposo / senescencia durante años y esto puede considerarse como un potente mecanismo de protección contra el cáncer para especies de larga vida como los humanos. Sin embargo, las células tumorales humanas derivadas de carcinomas evitan casi por completo la senescencia celular y las vías de señalización del daño del ADN. En modelos de cultivos celulares humanos, la derivación por senescencia puede lograrse anulando genes importantes del punto de control del ciclo celular (tales como TP53, p16INK4a y pRb), lo que lleva a un crecimiento prolongado de las células premalignas que finalmente conduce a la “Crisis”. La crisis es un período donde el crecimiento celular y la muerte están en equilibrio. Debido a las fusiones del extremo cromosómico, existen eventos de rotura-fusión-puente cromosómicos, que conducen a inestabilidad genómica, reordenamientos de los cromosomas y, finalmente, compromiso de la telomerasa. La telomerasa, que se detecta en aproximadamente el 90% de todos los tumores malignos, puede predecir resultados pobres o favorables, lo que convierte a la telomerasa en un biomarcador altamente atractivo y en un objetivo para el desarrollo de diagnósticos, pronósticos y terapéuticos basados ​​en mecanismos.