Las mutaciones de cambio de marco generalmente hacen que los genes no tengan sentido. Esto sucede porque los nucleótidos en el ADN se leen en grupos de 3 llamados codones (más o menos como los grupos de letras se leen como palabras). Cada codón especifica un aminoácido. Una mutación del marco de lectura significa que los nucleótidos se eliminaron o se agregaron en un número no divisible por 3, por lo que se cambió toda la secuencia de codones aguas abajo.
Por ejemplo, ATT CGG GCA TTC podría convertirse en TTC GGG CAT TC, una secuencia completamente diferente de aminoácidos.
En la enfermedad de Tay-Sachs, el gen HEXA (que se encuentra en el brazo largo del cromosoma 15) está mutado. Existen más de 120 mutaciones conocidas de HEXA, la mayoría de las cuales son sustituciones de un solo nucleótido que causan diversos grados de pérdida de función.
Las mutaciones de marco de lectura conocidas de HEXA incluyen al menos 6 eliminaciones y 2 inserciones. El más famoso de estos es una inserción de 4 bases (TATC) en el exón 11 que crea un codón de “detención” temprano aguas abajo de la inserción. Este marco de lectura se encuentra en el 80% de los transportistas de Tay-Sachs entre los judíos asquenazíes, y también ocurre entre las familias cajunes en Louisiana. Muchos transportistas franceses de Tay-Sachs comparten una eliminación de 7.5 kilobases que elimina la parte más importante del gen. La mayoría de las otras mutaciones solo se conocen de familias únicas.
Entonces, ¿qué hace HEXA?
HEXA codifica parte de una enzima llamada hexosaminidasa A, cuyo trabajo es descomponer una sustancia llamada gangliósido GM2 dentro de los lisosomas (pequeñas burbujas de procesamiento de desechos dentro de las células). Las mutaciones en HEXA dañan o destruyen la subunidad alfa de la hexosaminidasa A. La subunidad alfa es lo que permite a la hexosaminidasa A unirse a los gangliósidos GM2, lo que permite descomponer los gangliósidos mediante la hidrólisis. Sin su subunidad alfa, la enzima es inútil.
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Normalmente, los gangliósidos se producen continuamente y se descomponen en las neuronas. Cuando la hexosaminidasa A no funciona, los gangliósidos GM2 se acumulan a niveles tóxicos dentro de las neuronas. Las neuronas se hinchan enormemente, almacenando de 10 a 100 veces más gangliósido GM2 como deberían y dañando el cerebro y la médula espinal.
Dado que la enfermedad es causada por la pérdida de la función del gen HEXA, y las personas tienen dos copias de este gen, generalmente cuando una copia está mutada no es un problema: todavía tienen una copia funcional. Esto significa que la enfermedad se hereda como autosómica recesiva: los síntomas solo se observan cuando un niño hereda un gen HEXA no funcional de cada uno de los padres.
Las mutaciones causantes de la enfermedad de Tay-Sachs y los polimorfismos neutros en el gen Hex A.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc…
