Cada vez se utilizan más y más medicamentos nuevos que extienden la vida de pacientes con cáncer y otras enfermedades. Esto significa que actúan como un rayo láser enfocado, impactando solo moléculas específicas en ciertos tipos de células que están involucradas con una enfermedad. Cada una de estas drogas golpea y desactiva una sola molécula objetivo en una célula. Sin embargo, para que un medicamento tenga efecto, debe poder viajar a las células que se ven afectadas por una enfermedad en particular y unirse a la molécula objetivo. Las moléculas de drogas tienen más facilidad para encontrar proteínas en la superficie de la célula que aquellas protegidas dentro de la célula. Esto los convierte en un objetivo ideal para los medicamentos.
El crecimiento del cáncer es alimentado por mutaciones en los genes de las proteínas de los receptores
Alrededor de la mitad de los medicamentos recetados actuales se dirigen a las proteínas en la membrana de la superficie celular. HER2 es el receptor de la superficie celular dirigido por el medicamento contra el cáncer Herceptin® que trata el cáncer de mama o el cáncer de estómago metastásico. Se dice que las células normales de los senos o del estómago crecen mediante la unión de un mensajero químico altamente específico, o ligando, que se une y activa el receptor HER2. Cuando HER2 está activado, indica a las células que se multipliquen.
Algunos pacientes con cáncer tienen células tumorales con un mayor número de genes HER2 debido a una mutación oncogénica (que causa cáncer). Estas células producen un número excesivo de receptores HER2, lo que causa una señal de crecimiento anormalmente fuerte, que hace crecer rápidamente el cáncer. Estos son los pacientes para los que Herceptin está diseñado.
Herceptin aprovecha el funcionamiento del receptor HER2 uniéndose y bloqueando el sitio activo del receptor HER2. Dado que el ligando ya no puede unirse al receptor, HER2 se desactiva y el crecimiento de las células cancerígenas se ralentiza.
Bloquear el cáncer que causa los receptores para detener el crecimiento del cáncer de colon
Otro ejemplo de un medicamento que funciona con un mecanismo similar es el cetuximab (Erbitux), que ayuda a retrasar el crecimiento del cáncer de colon. Gleevec® (también comercializado como Glivec®), que se dirige al producto del cromosoma Filadelfia mutante, la proteína BCR-ABL, que provoca un aumento de la multiplicación de células sanguíneas. Gleevec fue el resultado de más de 40 años de investigación científica y desarrollo de fármacos y es útil en leucemia mielógena crónica y tumores gastrointestinales. Muchos otros medicamentos funcionan inactivando los receptores de la superficie celular mutante.
Otros ejemplos incluyen una gran cantidad de fármacos que se unen a proteínas llamadas receptores de tirosina quinasa. Hay alrededor de 58 tipos diferentes de estos receptores, de los cuales varios están destinados a ayudar a curar la enfermedad. Esta clase de pares gen / proteína es el tema de docenas de proyectos de investigación de desarrollo de fármacos.
Otro tipo de receptor detecta la hipoxia (falta de oxígeno) en una célula y activa otras células para formar más capilares en un área. Este tipo de receptor se sobreexpresa (se producen demasiados) debido a una mutación en casi todos los tumores sólidos, alimentando el crecimiento tumoral. Los fármacos que se dirigen a estos genes mutantes que sobreproducen estos receptores (por ejemplo, receptor del factor de crecimiento endotelial vascular o VEGFR) incluyen Sutent, Avastin (mama y muchos tumores sólidos), Nexavar (interfiere con el crecimiento y la diseminación de las células cancerosas en el cuerpo ), y muchos otros.
Por qué los receptores son tan importantes: Cell Gateways
¿Por qué tantos medicamentos se dirigen a los receptores de la superficie celular? La respuesta radica en cuán críticas son estas proteínas para las células. Las proteínas de la membrana celular son la puerta de entrada a la célula, controlando prácticamente todo lo que entra y sale de una célula, así como los mensajes químicos que controlan gran parte de la acción de la célula.
Para controlar lo que hace una célula en particular, diferentes moléculas (llamadas ligandos) son producidas por glándulas, nervios o células cercanas. Los ligandos pueden tomar la forma de hormonas, neurotransmisores o factores de crecimiento. Son enviados por otra célula, glándula u órgano y se adhieren a receptores proteicos específicamente diseñados en la superficie celular.
Figura 1: los ligandos provienen de varias fuentes diferentes: la célula misma; celdas cercanas; o células distantes, como glándulas u órganos.
Una vez que un ligando se ha unido a un receptor y el proceso de señalización celular está completo, la célula responde al crecer, dividirse, ajustar la frecuencia con que se usan ciertos genes o modular el flujo de ciertos químicos en la célula. Cuando se detectan mutaciones causantes de cáncer, existen vías de señalización que llevan a la célula a un proceso programado de muerte celular (apoptosis o suicidio celular).
Figura 2: La unión del ligando y la señalización dentro de la célula dan como resultado una respuesta celular (Imagen de la Academia Khan)
La unión de un ligando a un receptor desencadena una serie de eventos, en los que las moléculas activadas transmiten una señal similar a la de los corredores en una carrera de relevos, y el último corredor produce el cambio en la célula. Si está interesado en cómo son los diferentes tipos de receptores y cómo funcionan, consulte la figura a continuación.
Figura 3. Categorías de receptores celulares: 1. Las moléculas de señalización impermeables a la membrana no pueden atravesar la membrana celular, pero se unen y activan los receptores unidos a los canales (A), los receptores ligados a enzimas (B) o los receptores acoplados a la proteína G (DO). 2. Las moléculas de señalización permeables a la membrana [estas pueden atravesar la membrana celular] activan los receptores intracelulares (D). [Nota: “activar” generalmente significa que una molécula latente que puede influir o controlar el comportamiento celular está activada, como un interruptor de luz.] De la Neurociencia. 2nd Ed. Mis comentarios entre paréntesis
Medicina personalizada para cada paciente
Cetuximab, Gleevec, Herceptin y medicamentos que bloquean los receptores de la tirosina quinasa son moléculas diana mutantes o superabundantes. Estos objetivos son únicos en el sentido de que no se encuentran solo en todos los pacientes que tienen las enfermedades que estos medicamentos tratan. Esto proporciona una oportunidad notable para personalizar los tratamientos farmacológicos para cada paciente individual. Los pacientes que dan positivo para el objetivo tienen más probabilidades de responder al medicamento. Es improbable que los pacientes que no poseen el objetivo respondan y pueden pasar a medicamentos que tienen más probabilidades de producir curación. Esta es la definición de medicina personalizada.
Debido al control de las poderosas vías de señalización celular y al flujo de materiales dentro y fuera de la célula, así como a la facilidad de acceso que proporcionan las proteínas de la superficie celular, se han convertido en los objetivos más estudiados para los medicamentos más nuevos y efectivos. Los medicamentos dirigidos son el núcleo de la medicina personalizada debido a la forma en que actúan específicamente sobre los procesos de enfermedad. Como se usan pruebas potentes que buscan la presencia de dianas farmacológicas en cada paciente, prediciendo quién responderá, estas drogas solo serán más importantes.
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Esta es una respuesta abreviada y fácilmente podría ser el tema de una célula semestral o una clase de biología o bioquímica del cáncer. Obviamente, nada aquí tiene la intención de actuar como un consejo médico.
Para obtener más información, aquí hay un enlace a un artículo que escribí sobre medicina personalizada, que está impulsado por estos medicamentos dirigidos y las pruebas de diagnóstico que determinan qué individuos responderán a ellos. Consulte la página 8 de esta revista o haga clic en el artículo de portada:
Clinical Lab Products – edición digital de mayo de 2012
O aquí hay un artículo sobre medicamentos específicos para el tratamiento del cáncer de pulmón: Medical Laboratory Observer, junio de 2012