En pocas palabras, la afinidad de un ligando por un receptor depende del número y tipo de interacciones que tenga el ligando con el receptor. Si el receptor es una proteína, entonces varios aminoácidos formarán una parte del sitio de unión del ligando. Habrá interacciones no covalentes entre las cadenas laterales de aminoácidos y los grupos funcionales en el ligando, que incluyen enlaces de hidrógeno, interacciones electrostáticas, fuerzas de Van der Waal, etc. Para la mayoría de las moléculas biológicamente relevantes, existen múltiples interacciones entre el ligando y el receptor. La geometría del sitio de unión del ligando y el tipo de interacciones determinan la especificidad y la afinidad del ligando por el receptor. La afinidad del ligando se define como
Kd = [L] [R] / [LR]
donde [L] = concentración del ligando, [R] = concentración del receptor y [LR] = concentración del complejo ligando-receptor
Kd = constante de disociación (más Kd significa menos afinidad).
¿Qué determina la afinidad de un ligando por un receptor? ¿Hay múltiples factores en juego que harían que un ligando tenga una afinidad más alta que otra para un receptor dado?
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La respuesta es la sutil interacción de la estereoquímica entre el ligando y el receptor. Cargos positivos y negativos; dominios hidrofóbicos vs hidrofílicos, y configuración molecular de ambos.
Aquí hay un ejemplo. El receptor de acetilcolina nicotínico en la unión neuromuscular es un canal iónico “tradicional” controlado por ligando con 5 subunidades, dos de las cuales son subunidades alfa. El canal requiere una molécula de ACh para unirse a cada subunidad alfa para abrir el canal.
La parte activa de la molécula de ACh es su extremo de amina cuaternaria. Por lo tanto, podría diseñar un ligando que fuera una amina bis cuaternaria que teóricamente podría unirse al canal con una sola molécula.
Ingrese suxamethonium. Son exactamente dos moléculas de ACh unidas de punta a punta. Es una molécula pequeña y se adapta perfectamente a través del receptor (donde activa el receptor).
Pero otras moléculas muy similares, el hexametonio y el decametonio, no son tan buenas. ¿Por qué? Resulta que la distancia entre sus grupos amino es demasiado larga o demasiado corta. Pero esas moléculas no son inútiles, lo que significa que el ligando puede doblarse un poco para adaptarse, o el receptor puede doblarse un poco para acomodarlo.
Resulta que la distancia ideal es de alrededor de 10 Angstroms. De hecho, todas las drogas que actúan en la unión neuromuscular son aminas bis cuaternarias con una distancia de 10 A entre las unidades de amina. Esto es cierto incluso de moléculas muy grandes como el rocuronio.
