Gran pregunta: los resultados de la prueba causaron grandes salpicaduras en la prensa no especializada, y por una buena razón. Pero probablemente sepa que la prensa tiende a exagerar algunos de los hallazgos, por lo que siempre es una buena idea aclarar. Le daré una descripción general de 20,000 pies del estudio y las conclusiones importantes, pero si desea una respuesta más detallada, lea a continuación la primera parte en negrita. El estudio se puede resumir como tal:
Aducanumab eliminó las placas amiloides y pareció desacelerar el deterioro cognitivo en pacientes con enfermedad de Alzheimer preclínica (antes de mayor pérdida de memoria) de una manera dependiente de la dosis (cuanto más aducanumab administra, mejor es el aclaramiento de amiloide y los efectos protectores en la memoria que obtiene).
De acuerdo, ahora para las cosas largas. Antes de entrar en una inmersión profunda del estudio, hay algunas cosas que es importante entender sobre la biología del Alzheimer:
- La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa marcada por la acumulación de dos proteínas tóxicas: Amyloid Beta y Tau. De alguna manera, estas proteínas causan la muerte neuronal que conduce a la pérdida de memoria y al deterioro cognitivo progresivo.
- Cuando pensamos en la enfermedad de Alzheimer, pensamos en la pérdida de memoria. ¡Pero la acumulación real de Amyloid Beta y Tau está realmente en curso entre 15 y 20 años antes de que se produzca una pérdida de memoria notable! La pérdida de memoria ocurre porque las neuronas están muriendo, lo que ocurre de 15 a 20 años después de que estas proteínas se hayan acumulado en el cerebro. Este punto es CLAVE para interpretar los resultados de aducanumab.
- Si hay una acumulación anormal de Amyloid Beta y Tau en cada paciente de Alzheimer, podemos deshacernos de esas proteínas con anticuerpos y curar la enfermedad, ¿no? Lamentablemente, no es tan simple: muchas empresas han intentado este enfoque exacto contra la Beta Amiloide y TODAS no han podido detener el deterioro cognitivo en los estudios de fase 3. REPETIR: Hasta ahora, todos los estudios de fase 3 que usan anticuerpos para eliminar la Beta Amiloide no han logrado frenar el deterioro cognitivo.
- Aducanumab es un anticuerpo contra Amyloid Beta. Creemos que los anticuerpos contra la Beta Amiloide funcionan como un dispositivo de referencia: el anticuerpo se une a la Beta Amiloide y le dice a todas las células inmunes que se la coman, eliminando así el Amiloide del cerebro.
- ¿Cómo sabes si tienes beta amiloide en tu cerebro? Puede hacer un escaneo cerebral llamado escaneo PET junto con un trazador que se une al amiloide en el cerebro y se “ilumina” (simplificación excesiva) de una manera que el escaneo PET puede detectar. No es invasivo y le permite confirmar que alguien tiene acumulación de beta amiloide.
Ingrese la notable publicación de Sevingy et al. Nature 2016, que analiza un anticuerpo llamado aducanumab contra Amyloid Beta. El estudio intentaba determinar si el aumento de las dosis de aducanumab administradas cada mes era seguro y tolerable para los pacientes durante un período de 6 meses y 1 año. Esto es muy similar a otros estudios de fase 1 de anticuerpos anti-amiloide (como crenezumab, bapineuzumab, solanezumab, etc.), a excepción de un aspecto MAYOR del diseño del estudio:
Aducanumab se probó solo en pacientes que tenían acumulación de beta amiloide en el cerebro (confirmado por una exploración PET), y se encontraban en las etapas más tempranas de la enfermedad (ausencia o déficits de memoria muy sutiles ).
Vuelva a leer el anterior en negrita !! Esta es la pieza más importante del artículo. Mientras que cada otro estudio de anticuerpos anti-amiloide reclutaba pacientes con la enfermedad de Alzheimer EXISTENTE diagnosticada por sus problemas de memoria, el estudio Aducanumab reclutó sólo a personas que TENÍAN AMILOIDE en su cerebro y ¡MUY TEMPRANO en el proceso de la enfermedad!
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¿Porque es esto importante? Primero: los análisis posteriores al estudio de otros ensayos anti-amiloide mostraron que no todos los pacientes que recibieron el medicamento incluso tenían amiloide para empezar. Así que imagínate darle a alguien un anticuerpo anti amiloide que no está dirigido a nada en el cerebro, ¡por supuesto que no habría ningún beneficio! En segundo lugar, los pacientes inscritos en el estudio de aducanumab probablemente tenían muy poca degeneración cerebral. Recuerda lo que dije en el punto de revisión n. ° 2: la pérdida de memoria ocurre porque las neuronas están muriendo. Si los pacientes reclutados tenían muy poco deterioro cognitivo, probablemente significa que tenían muy poca muerte neuronal. Las terapias anti-amiloideas nunca intentaron reconstruir las neuronas muertas: ¡estaban tratando de evitar que las neuronas murieran en primer lugar por la acumulación tóxica de amiloide! Entonces, en el estudio aducanumab, administrar el anticuerpo desde el principio a los pacientes que tenían amiloide en el cerebro pero que aún tenían la mayor parte del cerebro intacto es el GRAN diferenciador de los estudios previos.
¿Por qué son tan emocionantes los resultados que resumí en el primer párrafo en negrita? Este es el por qué:
- El estudio es el primer anticuerpo anti-amiloide contra la DECLINACIÓN COGNITIVA LENTA. Otros anticuerpos habían mostrado eliminación de amiloide, pero ninguno había detenido el empeoramiento de los déficits cognitivos en pacientes con la enfermedad.
- El estudio es lamentablemente poco potente, y TODAVÍA podría ver un efecto. ¿Qué significa bajo poder? Imagina mover 10 veces una moneda ligeramente cargada e intentar determinar qué lado está ponderado. Es muy posible que obtengas 5 cabezas y 5 colas. ¿Eso significa que le dices a todos tus amigos que esta moneda está rota? ¡No! Podría ser que necesites voltearlo muchas veces más para obtener resultados consistentes que muestren qué lado está ponderado. Si lo volteaste 10,000 veces, puedes apostar que podrías resolverlo fácilmente. Lo mismo es cierto en los ensayos clínicos: cuando desee saber si un medicamento tiene algún efecto, debe probarlo en MUCHAS personas, generalmente de cientos a miles. Por lo tanto, si ve un efecto con solo unas pocas docenas de pacientes en cada grupo de tratamiento, puede comenzar a entusiasmarse MUY porque tiene algo que puede funcionar en sus manos.
- Un corolario al n. ° 2: los resultados se mantuvieron de manera dependiente de la dosis. Esto significa que a medida que da cantidades crecientes de aducanumab a los pacientes, el efecto también aumenta. Las personas a las que se administró la dosis más alta de la droga también tuvieron la mayor cantidad de amiloide limpiado de sus cerebros y conservaron mejor la cognición. Esto proporciona GRAN evidencia de que el medicamento está teniendo el efecto que creemos que es.
¿Cuáles son algunas advertencias del estudio?
- Este es un ensayo de fase 1 no diseñado para determinar si aducanumab tiene un efecto. El objetivo del estudio es determinar la seguridad y tolerabilidad del anticuerpo. Por lo tanto, Biogen (el fabricante de aducanumab) se está preparando para un ensayo de Fase 3 mucho más grande para evaluar qué tan bien funciona el aducanumab en una población más grande.
- El estudio tiene poco poder. Sí, vio el tamaño del efecto, pero no debe convencerse de que esto se mantendrá en la población general hasta que vea los resultados de la fase 3. ¡No te emociones demasiado AÚN!
Comida para el pensamiento:
Si el aducanumab termina funcionando, el estudio sugiere que tomará un medicamento MUY caro (probablemente> 40k / año) durante la mayor parte de su vida adulta mayor, ¿quién lo está pagando? Tenemos mucho que pensar sobre el enigma del Alzheimer …
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