El ejemplo de la nitroglicerina hecha por algunas de las otras respuestas, me impulsó a excavar un poco. Encontré un artículo de 1975 que describe un estudio de estabilidad del medicamento que ilustra exactamente algunos de los principales problemas relacionados con la estabilidad del fármaco y por qué el Dr. User-10185532933882708813 transmite una explicación peligrosamente simple de la estabilidad del fármaco como “excesivamente etiquetada”, o “un conspiración entre la FDA y sus socios en el capitalismo “. Además, dígale a Quora User por llamar a la verdadera razón detrás de las fechas de vencimiento.
imagen: nitroglicerina , de Wikipedia.
Primero: en los EE. UU., Los estudios de estabilidad se rigen por USP 35: 1150 ( extracto , explicación de términos ) que describe, extensamente, las diversas pruebas y cálculos relacionados con la estabilidad del fármaco y las pruebas de drogas relacionadas, incluida la uniformidad y disolución del contenido . Para un médico, “está bien usar” es una pregunta de sí o no a la que se enfrentan todos los días, y la respuesta esperada es sí o no. La razón por la cual tenemos un conjunto de estándares para la estabilidad de las drogas es porque “sí” debe estar respaldado por la ciencia, pero “no” debe estar respaldado por la economía; en el fabricante de la droga, el mostrador de la farmacia y la facturación de la aseguradora.
La cuestión de las pruebas en estos días parece estar más impulsada por la “ciencia” al estilo de CSI, que imagina que hay una pequeña máquina en la que introduces el medicamento, dice “doot” y te da una respuesta afirmativa. Pero, una lectura cercana de DP Page et al, J Pharm Sci. 1975 enero; 64 (1): 140-7 te convencerá de que sabes Jack sobre la estabilidad de la droga. Déjame guiarte a través de eso.
¿Es posible que el agua expire y, de ser así, cuáles son sus características?
¿Es peligroso tomar medicamentos para la tos vencidos? ¿Por qué o por qué no?
¿Qué pasaría si alguien toma Vicodin que expiró en 1994?
imagen tomada de DP Page et al, J Pharm Sci. 1975 enero; 64 (1): 140-7
extracto de Batman (1989) : “Ha estado usando la marca X”
Imagine que está comprando nitroglicerina para almacenarla en su farmacia. Puede elegir la marca de la A a la F. (¡ pero no la marca X! ) En función de los resultados de la figura 1 anterior, ¿qué conclusiones podría sacar? Por ejemplo, puedes (correctamente) asumir que A es una elección terrible.
extracto tomado de DP Page et al, J Pharm Sci. 1975 enero; 64 (1): 140-7
Los detalles de fabricación se muestran arriba en el extracto del documento muestran las diferencias sin importancia entre las tabletas, pero incluso mediante la inspección visual del gráfico, puede ver que hay algunas diferencias marcadas en las tabletas. Ahora, el proceso de control de calidad de un medicamento nunca es fácil, y la naturaleza de las tabletas hace que estos problemas sean aún más complicados. Primero, estamos hablando de cantidades mínimas (mfg. E: 1/150 grano). Para realizar un análisis de pureza en ese momento, tenía que realizar TLC, un proceso intensivo que involucraba placas de vidrio cuadradas de 8 pulgadas empapadas en un tanque que contenía benceno, acetato de etilo y ácido acético en la parte inferior, observadas hasta que el disolvente se había agotado la placa (un proceso que podría tomar 20 minutos o más) y luego se compara cuidadosamente (¡visualmente!) con soluciones estándar. Para las medidas de estabilidad, el fármaco solo se midió para el contenido de “nitrato” usando el método estándar en el momento, que no específicamente creó una solución coloreada a partir de la trinitrocelulosa, que de otro modo sería “invisible”. (ver figura 4, abajo)
imagen tomada de DP Page et al, J Pharm Sci. 1975 enero; 64 (1): 140-7
Puede desacreditar rápidamente tales técnicas analíticas de la edad de piedra, pero para muchos productos biofarmacéuticos, una técnica analítica casi idéntica como la proteína 260/280 es la forma más común de cuantificar la cantidad de fármaco (proteína) en una muestra, incluso hoy, corrigiendo cualquier contaminación de ADN, ya que tanto el ADN como la proteína absorben en longitudes de onda similares. Incluso la HPLC, que separa las moléculas (a veces) de los contaminantes, todavía está “estimada” en concentración, ya que pequeños cambios en la estructura de la proteína pueden producir absorbancias diferentes. En realidad, no es más sofisticado que la prueba anterior, y es tan propenso al error. Mientras que métodos como LC / MS / MS pueden aislar la molécula y fragmentarla en pedazos para verificar la estructura química idéntica, el costo de un solo análisis (en mano de obra y computación / reactivos, incluso sin factorizar costos de equipo de capital en millones) podría fácilmente exceda el costo del suministro de un año del medicamento, o más, y en realidad no proporcione un análisis más riguroso cuando se promedia sobre cientos de muestras.
… volvamos a la nitroglicerina. Los datos en la figura 1 se vuelven a representar como una degradación porcentual, y vemos una imagen muy diferente, que comienza a explicar lo que está sucediendo.
imagen tomada de DP Page et al, J Pharm Sci. 1975 enero; 64 (1): 140-7
Ahora puede ver que tanto A como D están sujetos a niveles similares de degradación, alrededor del 12% en el transcurso del año en el total de nitrato medido. Si miras el extracto, ambos están empacados en algodón, y los autores descubren que, con el tiempo, el nitrato se intercambia entre la nitroglicerina y la celulosa de algodón, formando nitrocelulosa y transformando el medicamento de la trinitroglicerina (presumiblemente el ingrediente activo, llamado API) a uno o más productos de degradación (incluyendo glicerina di y mono nitrada y otros subproductos) así como transferidos al algodón. Nota: el análisis solo de nitrato subestima el grado de descomposición ya que el nitrato aún está presente en muchos de los productos de degradación.
¡El punto importante que quiero observar aquí es que el material de embalaje importa ! Simplemente cambiar de algodón a empaque de rayón aparentemente reduce la cantidad de nitrato que se pierde con el tiempo. De hecho, el envasado de productos farmacéuticos está estrictamente regulado, y cada vez que cambie el embalaje entre cápsulas, tabletas, líquidos o formas inyectables, puede cambiar drásticamente el perfil del medicamento. Además, dado que las tabletas pueden estar sujetas a un rango de valores de pH contradictorios a medida que viajan por el cuerpo, la capacidad de la tableta para degradarse y liberarse adecuadamente puede variar ampliamente de un paciente a otro, y errores simples como tomar una píldora con una tableta antiácida, o jugo de naranja, o leche, o refresco, o bourbon, en lugar de agua puede transformar la forma en que se administra el medicamento.
No es raro ver compañías de hierbas vendiendo cápsulas de gel vacías que luego son llenas por el consumidor, pero ahora que usted sabe que algunos compuestos pueden evaporarse o transformarse al estar junto a la celulosa (o glicerina o gelatina …) y recordar que muchas hierbas pierden su ” oler “o” saborear “sentado en el estante mientras el contenedor u otros materiales empacados recogen indicios de ese” olor “, debería dejarlo mucho más escéptico no solo de las afirmaciones de la etiqueta sobre productos farmacéuticos, sino también de suplementos herbales y vitaminas. Afortunadamente, para las drogas tiene la Ley de Alimentos y Drogas Puros de 1906 para enjuiciar a los malos actores, aunque no existe tal regulación (y ha sido detenida activamente por los esfuerzos de senadores como Orrin Hatch) por los llamados “nutracéuticos” .
Finalmente, para contradecir directamente el ejemplo del “sulfato de magnesio” presentado por la respuesta de Steve Harris, hablemos de la estabilidad de una sal. Las sales de Epsom, como las que se pueden poner en el baño, generalmente se venden sin fecha de vencimiento, se pueden extraer y cuando se usan en una aplicación no médica como sales de baño, una sal es una sal es una sal y si su Epsom la sal contiene 100% de sulfato de magnesio puro, o solo el 99%, probablemente no le concierna. Dado que absorbe agua fácilmente, pesar el sulfato de magnesio “seco” es un ejercicio inútil, ya que el contenido de agua del sulfato de magnesio 100% “puro” puede significar que la parte “sulfato de magnesio” medida contra un estándar recién secado y pesado podría leerse entre 80% y 120% (!) Dependiendo de la humedad en el laboratorio, la temperatura, la habilidad del químico, etc. etc.
Algo gracioso le sucede al sulfato de magnesio cuando lo disuelves en agua. Los iones de magnesio se liberan libremente en la solución, donde pueden intercambiar sulfato por hidróxido y formar el hidróxido de magnesio relativamente insoluble (también conocido como leche de magnesia), particularmente a pH alcalino. Si se disuelve en solución salina inyectable de pH 7,4, la estabilidad de la sal como su sulfato se pone en tela de juicio, ya que el precipitado coloidal del hidróxido de magnesio comenzará a formar un color blanco brumoso en las condiciones adecuadas.
Una neblina en solución podría significar cualquier cantidad de problemas con un medicamento, incluida la contaminación por microbacterias (el Lactato de Ringer, una solución intravenosa común, es particularmente peligroso en este aspecto, ya que varios microbios pueden sobrevivir e incluso prosperar en esta solución). Los prospectos pueden decir explícitamente, “si ve una neblina o precipitado, tírelo”, y uno de los “criterios de falla” para la prueba de estabilidad podría denominarse “inspección visual”: la única solución transparente e incolora es el “pase” criterios.
Si el sulfato de magnesio se seca en un recipiente sellado, es probable que sea estable infinitamente. Sin embargo, una vez que introduces agua líquida, incluso agua estéril para inyección (WFI), hay una probabilidad distinta de cero de introducir microbios en un ambiente donde puedan tomar rastros de nutrientes de la solución para comenzar a crecer. De hecho, incluso en los entornos más estériles, la contaminación es un hecho de la vida: es mucho más probable en uno de esos “trajes lunares” de biohazard que contamine el experimento que en el experimento para contaminarlo; usted es un toser biológico que arroja tos a la mayoría de la investigación biomédica, y gran parte del procedimiento de vestimenta y seguridad no es hacer las cosas seguras para la persona que usa el traje, sino para mantener los experimentos frágiles libres de los contaminantes que podría introducir. Imagine lo que las “pruebas de influenza” podrían mostrar si su médico, la enfermera o uno de los pocos técnicos de laboratorio también tienen gripe.
Entonces, ¿esa neblina en su sulfato de magnesio es ignorable o crítica? ¿Se trata de contaminación microbiana, mineral o láctea de magnesia y afecta a la calidad o seguridad del producto? En promedio, en condiciones difíciles como las que se pueden experimentar durante el transporte o si se dejan descuidadamente en un estante bajo la luz solar caliente, el fabricante del medicamento realiza una serie de pruebas y, en cierto porcentaje, se observa “neblina” a los 12 meses. Entonces, el fabricante podría decir, “12 meses” es la vida útil, mientras que en condiciones más ideales podría durar indefinidamente. Las pautas de USP ayudan a establecer una barra tal que las pruebas específicas se pueden realizar de forma reproducible de modo que se confíe lo menos posible en la “opinión” del fabricante.
Cuando una compañía farmacéutica solicita una nueva licencia de medicamento, se le exige que brinde pruebas y criterios de estabilidad. Estos criterios no son grabados por la regulación, ya que cada medicamento nuevo podría tener más o menos restricciones, pero existen pautas recomendadas que pueden acelerar la aprobación. Es el trabajo de la compañía decir cuáles son las reglas , sí, las compañías farmacéuticas establecen sus propias reglas , que acuerdan seguir durante la venta del medicamento. Incluso para los genéricos, el fabricante no puede simplemente recoger un poco de sal derramada en la mesa y llamarlo cloruro de sodio para inyección; el fabricante genérico también solicita una licencia. Estas reglas están sujetas a inspección, pero a menos que sea particularmente riesgoso, un fabricante podría nunca ver a un inspector de la FDA para verificar si el fabricante está siguiendo las reglas que acordó y dictó en la concesión de la licencia. Cuando se lanza una queja sobre un producto es probable que aparezcan los inspectores. Esta es la razón por la cual la licencia CLIA de Theranos es tan mala ocurrencia: antes, su licencia CLIA era en realidad una “exención” basada en el hecho de que se certificaban a sí mismos que no estaban haciendo las cosas “de manera diferente” que los métodos estándar disponibles , lo que contradice directamente las afirmaciones de que tenían “nueva tecnología patentable” y fue algo que noté hace años antes de que estallara el escándalo posterior. Usted establece sus propias reglas y, si no las cumple , no importa si su medicamento o máquina es realmente segura o no. Serás cerrado. Los médicos, activistas o cabilderos que argumentan que la “gran mala FDA” va a cerrarlos con todas sus “grandes reglas del gobierno” te mienten. De hecho, debe continuar como comenzó o presentar una solicitud actualizada. Si el medicamento parece estar sujeto a reglas arbitrarias, ya sea que esas reglas estén o no en el mejor interés del fabricante de medicamentos, esas reglas se establecen porque combinan lo que la compañía farmacéutica (genérica o de marca) ha determinado, a través de un método científico, ser una un conjunto de reglas que combinan la seguridad del paciente y las buenas prácticas con los requisitos de pruebas de rutina que no son demasiado costosos y no hacen que el medicamento sea inasequible. ¿Es demasiado pedirle a las compañías que sigan sus propias reglas?
Sin embargo, siempre hay presión para reducir tanto el costo como el precio a sus ideales económicos, y cualquier CEO que se proponga “interrumpir” debe ser observado con recelo. ¿El CEO tiene experiencia o historial con la tecnología para que puedan confiar en que pueden elegir una tecnología más barata que una más cara y obtener los mismos resultados? Incluso el médico, que podría “afirmar saber” que el vial es seguro y podría estar en lo cierto, tiene un conflicto de intereses porque cuando lo descarta, le cuesta dinero con sus ganancias y estilo de vida reemplazarlo. Una vez más, no estoy argumentando que ningún paciente se vea perjudicado, simplemente que hay una cadena de reglas de licencia dictada en el prospecto de inserción del paquete desde el momento en que se licenció por primera vez (si no se lo protegió) que todos los intermediarios e incluso el fabricante y el paciente acepta cuando abren una caja de píldoras. Estas licencias son diferentes a las casillas de “licencia de software” que “nadie” lee: cada vez que alguien sugiere romper las licencias de drogas, están en efecto incumpliendo esa ley de 1906, puesta en marcha para equilibrar la necesidad de terminar con la charlatanería pero también promover y alentar innovación positiva y rentable al dejar que los fabricantes decidan qué ciencia utilizan para demostrar su punto. Eso es lo que la FDA impone y por qué las opiniones expresadas por User-10185532933882708813 son tan peligrosas.
Es por eso que los medicamentos recetados TL; DR: tienen una fecha de vencimiento por una buena razón. También es por eso que Smylex de Joker vs “Marca X” del fragmento de video anterior es una analogía tan acertada: no siempre es tan simple como cualquier químico que fabrica o rompe cosas, puede haber combinaciones incompatibles, como nitroglicerina y algodón.
Un último punto sobre el papel de nitroglicerina. A los gráficos, con su tecnología de nivel circa 1975, les faltan barras de error, pero los autores realizan una cantidad significativa de cálculos estadísticos que no son absorbidos por barras de error embrutecidas. De hecho, el USP tiene pautas bastante claras, que como fabricante de productos farmacéuticos puede aceptar (y se aplicarán por ley) o renunciar a un alegato especial. Para demostrarte los desafíos, necesito mostrarte tres tablas más del periódico.
En la tabla 2, vemos un buen resumen estadístico de los datos brutos, que muestran los promedios, el tamaño de la población y el coeficiente de variación. Ya hemos establecido que A es una rotunda falla, y tal vez también D, ¡pero mire el rango de resultados para F! Puede, en cualquier dosis, obtener un 25% más o menos del ingrediente activo (y de hecho, esto no pasaría la uniformidad del contenido de la prueba de USP aunque, en promedio, parece que la dosis es correcta). Podemos ver algunos de los problemas: de una botella llena de 1000 tabletas de 0.6mg, 7-8mg de medicamento se transfieren al algodón, o 12-15 píldoras por valor. El fabricante A, que también empaca algodón, no parece tener el mismo tipo de problema, aunque definitivamente también tiene un problema de calidad.
De hecho, no solo importa el material de embalaje, también importan los excipientes (ingredientes que no son medicamentos en una formulación de medicamento), así como también cómo se empaqueta y se almacena.
Y una última excavación en la última locura en charlatanería p-hacking. En la Tabla 5, el ANOVA muestra que la diferencia en A es significativa, pero la variación en F no es significativa. Esto podría llevar a un p-hacker a declarar que F es “perfectamente estable”, cuando está claro que las muestras individuales varían tanto que los cambios a lo largo del tiempo no son significativos. Las tentaciones de escatimar en las pruebas abundan, pero el USP brinda un conjunto de pautas buenas y justas que simplemente se pueden seguir y defender si decides hacerlo.
imagen de Elizabeth Parrish del blog Singularity
Como un aparte, la afirmación más reciente del CEO de BioViva de haber “curado el envejecimiento”, no estoy exagerando, ver el artículo, es el resultado final de este tipo de tonterías del bosque por los árboles que deberían nunca se pronuncie públicamente por un científico. Esa no es una falacia de “no es cierto escocés”: hay una gran cantidad de incertidumbre detrás de la medición de la longitud de los telómeros, que ignora por completo, y por su propia admisión el primer conjunto de pruebas mostró “anormalmente corto”, por lo tanto, viejo para su edad, resultados que aparentemente fueron revertidos después de la terapia, una afirmación extraordinaria que requiere niveles extraordinarios de escrutinio y evidencia.
Por lo tanto, hago un llamado público a las dos Elizabeth: para que Parrish se arrepienta de sus malos caminos y no caiga en la misma trampa en la que Holmes ha caído y de la que nunca se recuperará. Espero que se conecten y aprendan unos de otros. Sin embargo, quiero ser cuidadoso: hay un sexismo penetrante, un lookism, acechando tanto al criticar a estas mujeres como alabar sus logros, particularmente viniendo de un hombre, así que quiero llamarlo de antemano en caso de que haya quedado sujeto a un sutil y sesgo no deseado en mi análisis de estas mujeres.
Además, existe una discriminación por edad generalizada y la negación de los problemas de costos que conlleva el aumento de las soluciones tecnológicas a la “crisis” del “envejecimiento”. Las terapias de alto costo para revertir los costos y daños asociados con el envejecimiento que nunca han demostrado un impacto en la duración de la vida o las medidas de calidad de vida se vuelven (incluso si son reales) una especie de aceite de serpiente y contribuyen a aumentar el tipo de desigualdad de riqueza criticada en el tema de la película Elysium (2013) (tanto que me sorprende que una compañía tomara ese nombre y vende cremas y lociones de aceite de serpiente en un mercado antienvejecimiento ya rellenado) que se aprovecha de los temores de mujeres que envejecen (¡y hombres también!) y una cultura muy lookist que prematuramente declara que las mujeres de cuarenta años se dirigen a una línea de “puma” parecida a Goldilocks si es demasiado sexy, y “varonil” si no lo suficientemente sexy.
Parrish y Holmes parecen estar motivados por sus miedos y fobias (aunque no únicos en combinar la riqueza con la ansiedad del envejecimiento), y encontraría (todas) sus respectivas posiciones más creíbles si arrojaran más luz sobre cómo estas presiones sociales ayudan y dañar sus casos de manera significativa.
El negocio farmacéutico es culpable de muchos errores también, pero no confundamos la correlación con la causalidad. He hecho, tal vez, una correlación polémica entre los esfuerzos de Holmes y Parrish (y Kurzweil) por un lado, y el sexismo y el complejo juvenil-industrial por el otro, pero hay, en mi opinión, fuego detrás de este humo, y al resaltar qué aspecto tienen los “datos reales”, intento establecer una barra, crear un estándar, mediante el cual podamos separar el rumor y la esperanza del éxito.
También existe la tentación de correlacionar los tratos sucios de Martin Shkreli y el negocio final de la industria farmacéutica con la ciencia detrás de las fechas de vencimiento de las cosas que “no parecen” cambiar en efecto (¿afecta?) En la vida de los pacientes. Asimismo, hay una porción significativa de la industria farmacéutica que juega con los temores generados por el complejo juvenil industrial que exige que aumentemos nuestro consumo de estatinas a pesar de tener un beneficio ajustado por edad y comorbilidad, por ejemplo, que causa un daño económico insignificante en receptores más ricos, pero se convierte en un garrote para las nociones clasistas de mala salud entre los pobres, sugiriendo que si desvían una parte significativa de sus ingresos de los gastos relacionados con alimentos y vivienda a costos de atención médica, tendrán una esperanza de vida más larga y resultados más saludables. prima facie absurdo.
Dicho esto, hay evidencia considerable, datos duros, detrás de las directrices del USP. Además, la forma en que se escriben las reglas permite que tanto el actor bueno como el de mala fe se autoejecuten basándose en las reglas de evidencia que ellos mismos han establecido, y si “interrumpes” esas reglas, será mejor que tengas muchos datos, datos públicos, para respaldar por qué decides romper tus propias reglas. Pero la mala fe de unos pocos no es justificación para dudar de la veracidad general de las fechas de vencimiento como un equilibrio entre las necesidades de prueba de la ciencia y las necesidades económicas de las empresas. En un mundo donde lo ideal es enemigo de lo bueno, pero donde las necesidades de muchos a veces superan las necesidades de unos pocos, las preguntas a menudo tienen respuestas complicadas y complicadas. La aplicación cuidadosa de la ciencia es la mejor manera de pasar de la opinión a la realidad: y la ciencia de la estabilidad de la droga es una ciencia razonablemente establecida (si bien bastante reciente).
Dicho esto, definitivamente se necesitan mejores herramientas para mejorar el rendimiento y ayudar a administrar los costos de las pruebas de detección de drogas, especialmente la estabilidad, de modo que no se pierda buena información porque se dedica demasiado tiempo a recopilar datos de calidad o impacto marginal. En todo caso, veo esto como la razón por la que fui puesto en esta tierra: para hacer que esto sea mejor para todos, no solo para los ricos o los obsesionados con los nerds. Tener la oportunidad de explicar ampliamente por qué la calidad es tan importante y cómo la calidad rentable puede tener un gran impacto en los resultados, es una oportunidad personal tremenda, y agradezco profundamente a la comunidad de Quora y a los lectores dispuestos a pasar por tanto tiempo. lee, para tal pregunta.
