El enfoque clásico de bloqueo / clave para pensar cómo las drogas interactúan con su objetivo es una gran manera de explicar el concepto al lego, sin embargo, se descompone muy rápidamente cuando se lo confronta con la realidad.
Es importante entender que las proteínas no son estructuras rígidas; están constantemente en flujo entre varias conformaciones preferidas. También se entiende bien que las distribuciones en el tiempo y la naturaleza de las conformaciones preferidas pueden alterarse significativamente por un evento de unión particular, ya sea de un cofactor, ligando natural o de una molécula de fármaco. Como resultado, el impacto de una molécula pequeña que se une a un objetivo induce cambios en el comportamiento de la proteína completa en términos de conformación (de ahí el concepto de allostery; poder influir en las acciones de una proteína a través de fármacos vinculantes en un sitio objetivo distal del sitio (s) “activo”).
Estos cambios conformacionales a menudo son más evidentes dentro del sitio de unión en sí. Por lo tanto, la naturaleza misma del sitio de unión cambia de una manera dependiente de la estructura de la molécula que se une a ella.
El impacto de esto en un modelo de farmacóforo es que cada característica individual del farmacóforo depende de cómo se satisfacen las otras características. Tomemos, por ejemplo, el siguiente farmacóforo simplista que contiene dos bolsillos A y B separados por un enlazador:
Si mantenemos las características de A y el enlace constante (llamémoslos A1 y Link1) y optimizamos para B a través de la investigación empírica (probando la naturaleza colocando diferentes grupos en el bolsillo B: B1, B2, B3 …) finalmente encontraremos qué creemos que son las mejores características farmacofónicas para B (llamémoslo B27), pero con la advertencia de que esto es esto solo explica la mejor naturaleza farmacofónica del bolsillo B cuando A es A1 y Link es Link1 .
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Si mantuvimos B y la constante de enlace (como las características B1 y Link1) e investigamos A, podemos encontrar que el mejor descriptor para A resulta ser, digamos A14, de nuevo, con la advertencia de que esto solo aplica cuando B = B1 y Link = Link1 . Como resultado, si tuviéramos una perspectiva muy simple sobre el farmacóforo, esperaríamos que A14-Link-B27 fuera la mejor molécula, pero como la mayoría de los químicos le dirán, probablemente no lo será.
Por lo tanto, tratar de superar estos problemas es muy complejo e implica análisis multiparamétrico (optimizando no solo la potencia sino la selectividad, el comportamiento tóxico, la permeabilidad, la estabilidad metabólica …) y multidimensional (gran cantidad de bolsillos / interacciones para perfilar) y requiere un enorme conjunto de datos para ser confiable. Si bien se puede hacer una aproximación decente de esto, no da como resultado lo que uno consideraría clásicamente como un farmacóforo.
